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SARS的ADE的實(shí)質(zhì)是：當(dāng)抗體結(jié)合了病毒再進(jìn)入到巨噬細(xì)胞里，使得本來(lái)應(yīng)該起修復(fù)作用的免疫修復(fù)性巨噬細(xì)胞變成了促進(jìn)炎癥的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥加重，肺損傷也就進(jìn)一步加劇了
如果就像當(dāng)年的SARS病人一樣，新冠病人體內(nèi)產(chǎn)生的ADE抗體水平相對(duì)比較低，而中和抗體又很強(qiáng)，病人的臨床表現(xiàn)和治療效果就比較好；但如果病人ADE抗體產(chǎn)生得比較多，可能就會(huì)有另一個(gè)效果，就像在倉(cāng)鼠身上看到的這種肺部病理?yè)p傷。需要用一些比較好的模型來(lái)進(jìn)行研究，得到一些科學(xué)數(shù)據(jù)，才能作最后的結(jié)論
（本文首發(fā)于南方人物周刊）
2013年，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)首度發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒引致肺病及擴(kuò)散至其他器官的原理，并發(fā)現(xiàn)干擾素能抑制病毒在肺部復(fù)制，對(duì)未來(lái)治療帶來(lái)重要啟示。圖為研究團(tuán)隊(duì): （左起）潘烈文博士、陳韻怡博士、陳志偉博士、裴偉士教授及黎國(guó)思教授 圖 / 香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院
陳志偉，香港大學(xué)微生物學(xué)系終身教授、艾滋病研究所所長(zhǎng)。1985年起先后在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和美國(guó)洛克菲勒大學(xué)艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心從事研究。1996到2002年間，在艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心完成博士后研究，并晉升為助理教授。2007年回國(guó)創(chuàng)建香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所，擔(dān)任首任所長(zhǎng)。主要從事艾滋病、SARS的疫苗和藥物研究，最新成果發(fā)表于AIDS、JCI、Nat Mirob、JBC、JV、Mol Thr、Can Res等權(quán)威學(xué)術(shù)期刊。
【名詞解釋】
ADE ：Antibody-dependent Enhancement的縮寫(xiě)，抗體依賴(lài)性感染增強(qiáng)作用。
ACE2 ：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2。新冠病毒主要通過(guò)它表面的刺突蛋白跟人體細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（稱(chēng)為受體）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)感染。
SARS-CoV-2 ：2019年暴發(fā)的、造成新冠肺炎COVID-19疫情的新型冠狀病毒。
Spike：Spike Glycoprotein，刺突糖蛋白，位于新冠病毒外層，像一個(gè)個(gè)突起的皇冠。
陳志偉從事病毒學(xué)和免疫學(xué)的研究已經(jīng)35年。他本人是艾滋病疫苗專(zhuān)家，2018年的研究成果“抗艾滋病毒BiIA-SG雙特異中和抗體”引起業(yè)內(nèi)矚目。他也關(guān)注新發(fā)傳染病如SARS、MERS。此番新冠疫情已成全球性災(zāi)難，他的團(tuán)隊(duì)立刻投入了新冠疫苗的研發(fā)。
據(jù)新華社報(bào)道，截至4月8日，全球共三款新冠病毒疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)；截至3月26日，全球另有至少52款候選新冠疫苗正處于臨床前研究。陳志偉將這些候選疫苗概括為兩大類(lèi)——
第一類(lèi)是此前沒(méi)有同類(lèi)疫苗獲得過(guò)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)的新型疫苗，主要指核酸疫苗，分為RNA（核糖核酸）疫苗和DNA（脫氧核糖核酸）疫苗，這類(lèi)疫苗是將編碼新冠抗原蛋白的RNA或DNA片段直接導(dǎo)入人體細(xì)胞內(nèi), 誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
第二類(lèi)是此前已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)類(lèi)型疫苗，包括滅活病毒疫苗、基因工程亞單位疫苗、重組病毒載體疫苗等，多數(shù)在研新冠病毒疫苗都屬于此類(lèi)。
中國(guó)目前采用5條技術(shù)路線(xiàn)，基本覆蓋了全球在研新冠病毒疫苗的主要類(lèi)型：滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗。從新冠病毒發(fā)現(xiàn)的那一刻起，香港大學(xué)國(guó)家新發(fā)傳染病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室就成立了疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并于3月18日獲得國(guó)際組織流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）基金的支持，這是中國(guó)第一支加盟CEPI 的科研團(tuán)隊(duì)。陳志偉說(shuō)：“這是我們新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)的一個(gè)里程標(biāo)?！?/p>
新冠疫苗研發(fā)中潛在的重大障礙ADE（抗體依賴(lài)性感染增強(qiáng)作用，即特異性抗體對(duì)病毒感染有促進(jìn)作用）效應(yīng)已浮出水面，而陳志偉是發(fā)現(xiàn)SARS疫苗ADE效應(yīng)的主要科學(xué)家之一。在《南方人物周刊》的連線(xiàn)采訪(fǎng)中，陳志偉講解了ADE的機(jī)制以及ADE與疫苗的關(guān)系。
新冠病毒 圖 / VCG
人物周刊：你最早發(fā)現(xiàn)SARS的ADE效應(yīng)是怎樣一個(gè)過(guò)程？
陳志偉：2003年我們?cè)谘芯縎ARS致死病人時(shí)，就有一個(gè)奇怪的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)我還在美國(guó)，與香港大學(xué)合作。港大提供了6個(gè)人的血樣，其中3個(gè)人死于SARS，另外3個(gè)人是感染SARS后康復(fù)的。當(dāng)時(shí)，從這些病人一開(kāi)始進(jìn)到醫(yī)院，港大就連續(xù)（差不多每隔兩三天）取一次全血。根據(jù)這些血樣，我們就有機(jī)會(huì)評(píng)估病人體內(nèi)的抗體反應(yīng)到底產(chǎn)生了什么樣的變化。我們發(fā)現(xiàn)，死亡的這3例，體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體的速度非?？?，一般體內(nèi)正?？贵w達(dá)到峰值都需要14天，但這三個(gè)人都是10天就達(dá)峰值，而且產(chǎn)生抗體的水平也挺高。緊接下來(lái)，就發(fā)生了非常奇怪的現(xiàn)象：在他們病情進(jìn)一步惡化時(shí)，也就是去世之前，他們體內(nèi)的抗體水平又突然全跌下來(lái)了，這說(shuō)明他們的免疫系統(tǒng)肯定是出了問(wèn)題，因?yàn)樯a(chǎn)抗體的能力明顯下降了。所以當(dāng)時(shí)從免疫病理學(xué)來(lái)看，我們就有一個(gè)懷疑：人過(guò)急的免疫反應(yīng)與SARS的病情發(fā)展，尤其與病程轉(zhuǎn)化得比較快并導(dǎo)致死亡，可能是有一些關(guān)系的。
香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院研究指出，新型冠狀病毒能感染肺部負(fù)責(zé)氧氣交換的細(xì)胞，并能由肺部擴(kuò)散至其他器官，其復(fù)制速度比SARS還快 圖 / 香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院
人物周刊：就像我們?cè)谶@次新冠疫情中看到的一些情況——有些年輕人是自己走進(jìn)急診室的，但12-24小時(shí)內(nèi)，病情就急劇惡化。（4月1日央視《新聞1+1》，主持人白巖松連線(xiàn)紐約美國(guó)長(zhǎng)島北岸醫(yī)院ICU主任周秋萍，周提到這種情況）
陳志偉：SARS時(shí)就有類(lèi)似的情況。因?yàn)?003年時(shí)我們病例數(shù)比較少，只是三對(duì)三，數(shù)據(jù)量還不足以說(shuō)服很多同行，大家還不太相信。在2005年，我們做出第一株SARS疫苗（注：由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所和艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心合作，2006年1月26 日申請(qǐng)專(zhuān)利），用修飾后減毒的痘病毒載體來(lái)表達(dá)完整的SARS病毒的刺突蛋白，結(jié)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的攻毒模型，在恒河猴身上做免疫保護(hù)性實(shí)驗(yàn)。分了兩組，一組打疫苗，另一組打載體對(duì)照，然后用活的SARS病毒感染。我們發(fā)現(xiàn)，在打疫苗的一組，猴子血液里、鼻腔里或者其他部位的病毒，明顯要比對(duì)照組少很多，這說(shuō)明疫苗的確誘導(dǎo)了很高的中和抗體，能控制病毒，它是起作用的。
但是肺病理分析后，我們很吃驚地發(fā)現(xiàn)，那些打了疫苗的猴子的肺部，病理變化還是蠻嚴(yán)重的；與之相反，沒(méi)打疫苗的那一組，肺部病理?yè)p傷還沒(méi)有那么嚴(yán)重。這到底發(fā)生了什么事情？我們也不是很理解。當(dāng)時(shí)，因?yàn)镾ARS已經(jīng)過(guò)去了，沒(méi)有研究基金繼續(xù)支持我們研發(fā)疫苗。但我們還是把那組打了疫苗的猴子體內(nèi)的抗體（IgG，通常說(shuō)的免疫球蛋白）純化出來(lái)，想看看到底是不是抗體介導(dǎo)了肺部的損傷。我們做了高低兩個(gè)濃度的抗體被動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管高濃度還是低濃度，預(yù)先打了這些抗體的猴子的肺部損傷，都要比沒(méi)有打過(guò)抗體的更嚴(yán)重。所以抗體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，跟我們?cè)谝呙鐚?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是一樣的。
陳志偉團(tuán)隊(duì)2019年論文中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果
人物周刊：2019年，你和另幾位專(zhuān)家在生物醫(yī)學(xué)雜志JCI Insight上合作發(fā)表的那篇文章里，總結(jié)了這兩次實(shí)驗(yàn)，提到了某一類(lèi)巨噬細(xì)胞的反應(yīng)在這個(gè)過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用，而且它導(dǎo)致的病理變化（彌漫性肺泡損傷，Diffuse Alveolar Damage，DAD)，還有臨床表現(xiàn)（急性呼吸衰竭等），跟這次新冠都很像。
陳志偉：2019年發(fā)表的這篇文章，主要研究在SARS急性感染過(guò)程中到底發(fā)生了什么事，也是意料之外的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。注射抗體通常叫被動(dòng)免疫，我們想通過(guò)這種手段看看對(duì)預(yù)防感染有沒(méi)有好處，那么結(jié)果跟之前給猴子打疫苗是很相像的――對(duì)抑制病毒有效，但會(huì)引起嚴(yán)重的肺損傷。通過(guò)被動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)，我們就進(jìn)一步知道了，嚴(yán)重的肺損傷并不是由于用痘病毒作載體產(chǎn)生了什么效應(yīng)，而的確是抗體在起作用。也就是說(shuō)，疫苗誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)可能會(huì)加重急性肺病理?yè)p傷。接下來(lái)，我們還研究了抗體到底是如何起壞作用的。
陳志偉團(tuán)隊(duì)2019年論文。詳解SARS ADE機(jī)制
過(guò)去大家認(rèn)為，一些免疫細(xì)胞，特別是單核巨噬細(xì)胞，它沒(méi)有ACE2受體或者是很低的ACE2表達(dá)，那么SARS病毒是不會(huì)有效感染它們的。但是科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，單核巨噬細(xì)胞表面有抗體的受體FcR，那么當(dāng)病毒和抗體結(jié)合后，會(huì)通過(guò)抗體結(jié)合FcR，從而讓病毒能夠侵染這些單核巨噬細(xì)胞。
這個(gè)模型不是我們的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)港大其他的團(tuán)隊(duì)、國(guó)際上也有幾個(gè)團(tuán)隊(duì)，包括研究登革熱ADE的團(tuán)隊(duì)都認(rèn)為是這個(gè)機(jī)制。當(dāng)時(shí)有報(bào)道說(shuō)，SARS病毒感染B細(xì)胞就是這個(gè)機(jī)制。因?yàn)槲覀円呀?jīng)在猴子實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，純化的抗體有很?chē)?yán)重的介導(dǎo)肺病理?yè)p傷的現(xiàn)象，就把其中一個(gè)團(tuán)隊(duì)的B細(xì)胞要來(lái)了做驗(yàn)證。但是呢，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)我們的抗體促進(jìn)了B細(xì)胞的感染。這表明，他們?cè)隗w外做的結(jié)果，跟我們?cè)诤镒芋w內(nèi)做的結(jié)果還是不一樣的。
然后我們又進(jìn)一步研究，是不是抗體結(jié)合病毒后介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的功能改變。在2019年發(fā)的這篇文章里，就進(jìn)行了比較詳細(xì)的描述。我們發(fā)現(xiàn)了什么呢？在完整的刺突蛋白Spike誘導(dǎo)的抗體里面，有一些抗體在SARS病毒感染的過(guò)程中，可以使巨噬細(xì)胞的功能發(fā)生改變。我們知道，在組織損傷，尤其是在肺組織損傷時(shí)，有兩類(lèi)功能性的巨噬細(xì)胞，一類(lèi)促進(jìn)早期炎癥，它們釋放大量的細(xì)胞因子，原本目的是為了殺死病毒，阻止病毒感染健康細(xì)胞。但是當(dāng)這些細(xì)胞因子分泌釋放太過(guò)強(qiáng)烈的時(shí)候，就導(dǎo)致了肺部的病理?yè)p傷，這個(gè)現(xiàn)象就叫細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine Storm）。
巨噬細(xì)胞還有第二類(lèi)，功能是清除體內(nèi)死細(xì)胞。被病毒感染的很多細(xì)胞死后，就需要巨噬細(xì)胞來(lái)把這些死細(xì)胞全部吃掉，清理掉。這一類(lèi)細(xì)胞要有一定的免疫抑制功能，就是不要產(chǎn)生那么強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，我們叫作免疫修復(fù)性巨噬細(xì)胞，它們?cè)谛迯?fù)肺病理?yè)p傷的過(guò)程中是非常重要的。
新冠病毒Spike 是漂亮的三聚體結(jié)構(gòu)
人物周刊：所以，這才是ADE效應(yīng)背后的機(jī)制，而不是坊間流傳的從ADE出發(fā)，對(duì)二次感染或同時(shí)感染兩種新冠病毒的誤解――“體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)抗體，遇到發(fā)生變異的同源病毒時(shí)，免疫系統(tǒng)派出了之前的抗體，但是由于病毒變異了，所以抗體失敗，而且后果比沒(méi)有抗體的人嚴(yán)重得多?！?/p>
陳志偉：就目前我們所認(rèn)知的，Sars-CoV-2（新冠病毒）的變異的速度可能不如HIV（艾滋病毒）那么快。SARS 的ADE的實(shí)質(zhì)是：當(dāng)抗體結(jié)合了病毒再進(jìn)入到巨噬細(xì)胞里，使得本來(lái)應(yīng)該起修復(fù)作用的免疫修復(fù)性巨噬細(xì)胞變成了促進(jìn)炎癥的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥加重，肺損傷也就進(jìn)一步加劇了。在這個(gè)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)的確是疫苗誘導(dǎo)的抗體介導(dǎo)了肺部的病理?yè)p傷，所以我們發(fā)現(xiàn)的ADE的功能機(jī)制和登革熱ADE還不完全一樣。我們現(xiàn)在認(rèn)為，ADE的機(jī)制在體外和體內(nèi)，實(shí)際上是兩個(gè)故事。
陳志偉團(tuán)隊(duì)2019年論文中SARS患者結(jié)果
人物周刊：這兩天我們看到英國(guó)首相鮑里斯·約翰遜進(jìn)了ICU，唐寧街消息說(shuō)，他入院前意識(shí)清晰但呼吸困難。4月8日又有好消息傳來(lái)，他到目前為止還沒(méi)上呼吸機(jī)……這些表象背后，是不是也是一幅ADE效應(yīng)的圖像？
陳志偉：新冠病毒跟SARS病毒都是用同一個(gè)受體ACE2來(lái)侵染細(xì)胞，所以整個(gè)感染過(guò)程有一些相似的地方。我們也研究了一下，雖然這兩種冠狀病毒結(jié)合細(xì)胞蛋白時(shí)，受體結(jié)合區(qū)域的序列不太一樣，其他部分的同源性還是比較高的?，F(xiàn)在我們有一個(gè)問(wèn)題沒(méi)搞清楚，就是說(shuō)在新冠病人體內(nèi)，產(chǎn)生中和抗體的同時(shí)，是不是也產(chǎn)生了ADE抗體？它在什么時(shí)間產(chǎn)生？產(chǎn)生的速度和頻率是什么？都不太清楚。但是有一點(diǎn)，臨床觀察還是有相似的發(fā)現(xiàn)：一些感染者，抗體產(chǎn)生得非?？斓囊徊糠只颊?，臨床表現(xiàn)也是比較嚴(yán)重的。前幾天我們就在港大討論，大家也正在研究，這部分重癥病人是不是跟我們正在研究的ADE抗體有關(guān)？
你剛才也提到了英國(guó)首相，媒體報(bào)道的，醫(yī)生經(jīng)常說(shuō)的，有些病人進(jìn)來(lái)時(shí)看著很輕，過(guò)了一些天突然就變得非常嚴(yán)重。我們懷疑病癥加重是否與產(chǎn)生了ADE抗體有關(guān)。當(dāng)然這只是基于臨床現(xiàn)象的研究假說(shuō)，目前還沒(méi)有結(jié)論。
但是在這里，有一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果我可以明確地跟你說(shuō)，就是最近我們港大團(tuán)隊(duì)的新冠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。大家都很關(guān)注的一種治療策略，就是把康復(fù)病人的血清注射到重癥感染者體內(nèi)，期待其中的抗體能控制病毒。動(dòng)物模型設(shè)計(jì)的方法是：先讓金黃倉(cāng)鼠感染這一次的新冠病毒，等這些倉(cāng)鼠康復(fù)后，把它們含有中和抗體的血清取出來(lái)，打到健康倉(cāng)鼠身上，然后進(jìn)行Sars-CoV-2攻毒，看看有沒(méi)有預(yù)防效果。這個(gè)實(shí)驗(yàn)實(shí)際上與我們2019年發(fā)表文章的被動(dòng)免疫設(shè)計(jì)一樣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，打了康復(fù)血清以后，倉(cāng)鼠體內(nèi)的病毒量是明顯下降了，說(shuō)明中和抗體是起作用的，但是，當(dāng)對(duì)倉(cāng)鼠的肺做病理檢查的時(shí)候，肺部損傷并沒(méi)有減弱――這可是真正的新冠病毒在倉(cāng)鼠身上的結(jié)果。
這個(gè)結(jié)果說(shuō)明，新冠病毒在感染倉(cāng)鼠的過(guò)程中，可能有潛在的導(dǎo)致肺損傷的ADE抗體存在。所以下一步，我們就想把康復(fù)病人的血清拿來(lái)，用同樣的方法來(lái)評(píng)估，是不是嚴(yán)重的病人，或一部分嚴(yán)重病人，他們的急性肺部損傷跟ADE抗體起作用有關(guān)。因?yàn)閭}(cāng)鼠產(chǎn)生的畢竟是倉(cāng)鼠的抗體，人的抗體跟它又不一樣?，F(xiàn)在大家有爭(zhēng)議，因?yàn)橐呀?jīng)有報(bào)道說(shuō)，用康復(fù)血清治療重癥病人取得了較好的效果。這是好消息，但其中還有一個(gè)非常重要的科學(xué)問(wèn)題，就是說(shuō)在自然感染新冠病毒的時(shí)候，是不是每個(gè)人都會(huì)產(chǎn)生這種ADE抗體？這是我們還不知道的。
如果就像當(dāng)年的SARS病人一樣，新冠病人體內(nèi)產(chǎn)生的ADE抗體水平相對(duì)比較低，而中和抗體又很強(qiáng)，病人的臨床表現(xiàn)和治療效果就比較好；但如果病人ADE抗體產(chǎn)生得比較多，可能就會(huì)有另一個(gè)效果，就像在倉(cāng)鼠身上看到的這種肺部病理?yè)p傷。說(shuō)來(lái)說(shuō)去，都需要用一些比較好的模型來(lái)進(jìn)行研究，得到一些科學(xué)數(shù)據(jù)，才能作最后的結(jié)論。
新冠病毒（黃色）與死亡的細(xì)胞 圖 / NIAID-RML
人物周刊：如果證實(shí)了ADE抗體是會(huì)普遍產(chǎn)生的，那么接下來(lái)的疫苗策略要往哪個(gè)方向調(diào)整？已經(jīng)看到報(bào)告說(shuō)，敲除某種因子（如IFN-I）可以有效改善SARS-CoV感染小鼠的發(fā)病率和死亡率。
陳志偉：疫苗策略要避免誘導(dǎo)ADE抗體，比如疫苗設(shè)計(jì)不用完整的刺突蛋白Spike。
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南方人物周刊記者李宗陶
