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作者/鈺瑩、李冬梅
來(lái)源：AI前線（ID:ai-front）
近日，由麻省理工學(xué)院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種開(kāi)創(chuàng)性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，該方法首次在沒(méi)有使用人類任何先前假設(shè)的情況下，短短幾天從超過(guò) 1 億個(gè)分子的庫(kù)中篩選出強(qiáng)大的新型抗生素。目前，該成果已經(jīng)登上全球自然科學(xué)研究領(lǐng)域最著名期刊之一《細(xì)胞（Cell）》2 月 20 日的封面。
AI發(fā)現(xiàn)超級(jí)抗生素，可殺死多種致病細(xì)菌
根據(jù) MIT 的最新消息，麻省理工學(xué)院合成生物專家吉姆·柯林斯（Jim Collins）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了一種開(kāi)創(chuàng)性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。
該方法可以在沒(méi)有使用人類任何假設(shè)的情況下，短短幾天從超過(guò) 1 億個(gè)分子的庫(kù)中篩選出強(qiáng)大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細(xì)菌，包括結(jié)核病和被認(rèn)為無(wú)法治愈的菌株，該方法還可用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類型的藥物。
在實(shí)驗(yàn)中，專家們讓模型預(yù)測(cè)哪種分子能有效抑制大腸桿菌，并僅展示看起來(lái)與常規(guī)抗生素不同的分子。從產(chǎn)生的結(jié)果中，研究人員選擇了大約 100 個(gè)進(jìn)行物理測(cè)試的候選分子。通過(guò)這種方法，研究人員找到了一種正在研究用于糖尿病治療的分子，已經(jīng)被證明是一種有效的抗生素。
此外，該分子對(duì)多種病原體顯示出抑制生長(zhǎng)的特性，包括艱難梭菌菌株、鮑曼不動(dòng)桿菌和結(jié)核分枝桿菌。其中，世界衛(wèi)生組織已將鮑曼不動(dòng)桿菌定為最需要優(yōu)先處理新抗生素的病原體之一。
這項(xiàng)研究的合著者、麻省理工學(xué)院 AI 研究人員瑞吉娜·巴爾齊萊（Regina Barzilay）表示，該算法無(wú)需對(duì)藥物的工作原理和化學(xué)基團(tuán)進(jìn)行任何標(biāo)記，就可以預(yù)測(cè)分子功能。“因此，該模型可以學(xué)習(xí)人類專家未知的新模式?！?/p>
論文地址：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1
研發(fā)團(tuán)隊(duì)：對(duì)人體細(xì)胞毒性低
這個(gè)可以在短短幾天內(nèi)篩選出一億多種化學(xué)化合物的計(jì)算機(jī)模型，其設(shè)計(jì)目的是通過(guò)使用與現(xiàn)有藥物不同的機(jī)制，來(lái)篩選出可以殺死細(xì)菌的潛在抗生素。
“我們希望開(kāi)發(fā)一個(gè)平臺(tái)，使我們能夠利用人工智能的力量來(lái)開(kāi)創(chuàng)抗生素藥物發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代，”麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所（IMES） 生物工程系 Termeer 醫(yī)學(xué)工程教授 James Collins 說(shuō)道?！拔覀兊姆椒ń沂玖诉@種讓人震驚的分子，可以說(shuō)它甚至是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的、最強(qiáng)大的抗生素之一?！?/p>
吉姆·柯林斯稱：“我們正面臨著越來(lái)越多抗生素耐藥性的危機(jī)，這種情況的產(chǎn)生是由于越來(lái)越多的病原體對(duì)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生了耐藥性?！币虼?，尋找全新的化合物成了當(dāng)務(wù)之急。
機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)抗生素
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員設(shè)計(jì)了他們的模型，以尋找能夠使分子有效殺死大腸桿菌的化學(xué)特征。為此，他們?cè)诖蠹s 2500 個(gè)分子上訓(xùn)練了該模型，其中包括大約 1700 種 FDA 批準(zhǔn)的藥物以及 800 種具有不同結(jié)構(gòu)和不同生物活性的天然產(chǎn)物。
對(duì)該模型進(jìn)行訓(xùn)練后，研究人員在 Broad Institute 的 Drug Repurposed Hub（約 6000 種用于人類疾病研究的分子庫(kù)）中對(duì)模型進(jìn)行了測(cè)試。該模型選出了一種分子，該分子被認(rèn)為具有很強(qiáng)的抗菌活性，并且化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于任何現(xiàn)有的抗生素。通過(guò)使用不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，研究人員還發(fā)現(xiàn)該分子可能對(duì)人體細(xì)胞毒性低。
從產(chǎn)生的結(jié)果中，研究人員選擇了大約 100 個(gè)進(jìn)行物理測(cè)試的候選分子。參考《 2001 年：太空漫游》中虛構(gòu)的人工智能系統(tǒng)后，研究人員決定將該分子稱為 halicin。此前，該分子被認(rèn)為可以治療糖尿病，后被證明是一種有效的抗生素。
最初模型訓(xùn)練時(shí)的Halicin發(fā)現(xiàn)
研究人員對(duì)數(shù)十種從患者身上分離出來(lái)的、并在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)菌菌株進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌能夠殺死許多對(duì)治療有抵抗力的細(xì)菌，包括艱難梭菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和結(jié)核分枝桿菌。除了銅綠假單胞菌（一種難以治療的肺病原體）外，該藥物對(duì)他們測(cè)試的每個(gè)菌株均有效。
Halicin是一種廣譜殺菌抗生素
為了測(cè)試鹽蛋白在活體動(dòng)物中的功效，研究人員將其用于治療感染鮑曼不動(dòng)桿菌的小鼠，鮑曼不動(dòng)桿菌是一種細(xì)菌，已經(jīng)感染了駐扎在伊拉克和阿富汗的許多美國(guó)士兵。他們使用的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)所有已知的抗生素都有抗藥性，但是使用含鹽蛋白的藥膏可在 24 小時(shí)內(nèi)完全清除感染。
初步研究表明，halicin 通過(guò)破壞細(xì)菌在細(xì)胞膜上維持電化學(xué)梯度的能力來(lái)殺死細(xì)菌。除其他功能外，此梯度對(duì)于產(chǎn)生 ATP（細(xì)胞用來(lái)存儲(chǔ)能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，細(xì)胞將死亡。研究人員稱，這種殺傷機(jī)制可能會(huì)使細(xì)菌難以產(chǎn)生抗藥性。
Halicin在小鼠感染模型上顯示有效
研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，在 30 天的治療期內(nèi)，大腸桿菌對(duì) halicin 沒(méi)有產(chǎn)生任何抗性。將 halicin 與常規(guī)抗生素環(huán)丙沙星作比較就會(huì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌在一到三天內(nèi)開(kāi)始對(duì)抗生素環(huán)丙沙星產(chǎn)生抗藥性，并且在 30 天后，細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星的抗藥性是實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的 200 倍。研究人員計(jì)劃與制藥公司或非營(yíng)利組織合作，進(jìn)一步研究 halicin，希望未來(lái)將 halicin 的開(kāi)發(fā)用于人類。
AI 對(duì)藥物研發(fā)的重要意義
MIT 的這項(xiàng)最新研究既提高了化合物鑒定的準(zhǔn)確性，又降低了篩選工作成本，因此得到了業(yè)內(nèi)很多專家的高度評(píng)價(jià)。以色列理工學(xué)院的生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)教授羅伊·基肖尼（Roy Kishony）表示：這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究，標(biāo)志著抗生素發(fā)現(xiàn)乃至更普遍的藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)生了范式轉(zhuǎn)變。匹茲堡卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家鮑勃·墨菲（Bob Murphy）認(rèn)為：這項(xiàng)研究為使用計(jì)算方法發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)潛在藥物特性增添了一個(gè)很好的例子。
經(jīng)過(guò)幾年的快速發(fā)展，AI 在醫(yī)療領(lǐng)域的落地應(yīng)用已經(jīng)初具規(guī)模，盡管在一些細(xì)分方向上的發(fā)展還談不上“爆發(fā)”，但至少達(dá)到了一定量級(jí)，在醫(yī)療影像系統(tǒng)、輔助診療等領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始了規(guī)?；渴?。在這場(chǎng)突如其來(lái)的疫情中，我們也已經(jīng)看到了 AI 技術(shù)在藥物研發(fā)、遠(yuǎn)程醫(yī)療、藥物篩選等方面的成果。很明顯，技術(shù)與人的相輔相成，已經(jīng)漸漸顯露出優(yōu)勢(shì)。
參考鏈接：
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930102-1
http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1
