近日，國際權(quán)威學術(shù)期刊《自然》評選出了2019年度十篇杰出論文，中國科學家入圍三篇，由上?？茖W家主導(dǎo)的兩項成果位列其中，分別來自復(fù)旦大學與中國科學院上海有機化學研究所。
找到“亨廷頓病”關(guān)鍵
作為四大神經(jīng)退行性疾病之一，“亨廷頓病”的臨床表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣動作、認知障礙、精神異常等癥狀。由于引起該病的變異亨廷頓蛋白生化活性未知，無法靶向，傳統(tǒng)依靠阻斷劑以阻斷致病蛋白活性的方法并不適用。
復(fù)旦大學生命科學學院魯伯塤與丁澦課題組和復(fù)旦大學信息科學與工程學院光科學與工程系費義艷課題組等多學科團隊合作，開創(chuàng)性地提出基于自噬小體綁定化合物（ATTEC）的藥物研發(fā)原創(chuàng)概念，并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學方法的篩選，發(fā)現(xiàn)了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物，有望為亨廷頓病的臨床治療帶來新曙光。北京時間10月31日凌晨，相關(guān)論文以長文形式發(fā)表于《自然》主刊。
長久困惑學界的問題，上?？茖W家們是如何破冰的？團隊設(shè)想發(fā)明一種小分子綁定化合物ATTEC，或稱之為“小分子膠水”，能夠直瞄靶心，牢牢地將LC3及致病蛋白（或其他致病物質(zhì)）黏在一起，進而將致病蛋白包裹進入自噬小體進行降解。同時，“小分子膠水”并不黏附野生型亨廷頓蛋白，使其得以安然無恙。經(jīng)過篩選、純化及系列細胞實驗后，團隊共獲四個符合要求的理想化合物。之后，信息科學與工程學院光科學與工程系費義艷課題組的加盟為“小分子膠水”的發(fā)現(xiàn)帶來了新的可能。該課題組發(fā)展了基于小分子芯片和免標記斜入射光反射差技術(shù)的新型高通量藥物篩選平臺，能夠快速、靈敏、無標記地從成千上萬種小分子化合物中找到與靶標蛋白結(jié)合的小分子。
“自噬小體綁定化合物（ATTEC）這一藥物研發(fā)新概念，也有望應(yīng)用于其他無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質(zhì)。”魯伯塤說。
對藥物分子砌塊萬次改造
“我們發(fā)現(xiàn)了一個可預(yù)測的、模塊化的合成平臺?！敝袊茖W院上海有機化學研究所董佳家研究員告訴記者，基于這一模塊化的合成方式，在短時間內(nèi)對藥物小分子或大分子砌塊進行萬次以上的改造是完全可行的，這將對藥物先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)起到直接的作用。美國一知名研究所利用這一策略已發(fā)現(xiàn)了對抗肺結(jié)核的先導(dǎo)分子。
有機化學反應(yīng)的可預(yù)測性偏低是當下有機合成學科的瓶頸問題，制約了高通量的有機合成。諾獎得主巴瑞·夏普萊斯在1999年提出了模塊化的點擊化學理念，其課題組發(fā)現(xiàn)的“一價銅催化的端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)”和“六價硫氟交換反應(yīng)”是目前該領(lǐng)域最具代表性的兩個反應(yīng)。董佳家正是第二個點擊化學反應(yīng)相關(guān)論文的第一作者。
然而，點擊化學獨特的“高度可預(yù)測性”在合成上的優(yōu)勢目前未能充分實現(xiàn)?！斑@里隱藏了另一個瓶頸問題：砌塊不夠。這就像搭一個積木城堡，必須先要有足夠多的各種形狀的積木?？深A(yù)測性結(jié)合砌塊可得性，才能實現(xiàn)模塊化合成?！?/p>
點擊化學反應(yīng)中所需的疊氮化合物與端炔類化合物在自然界中非常有限，小分子量疊氮化合物看上去簡單，但容易爆炸，分離純化風險高，存放運輸也困難；小分子量的端炔，又無法兼容其他的官能團。
董佳家課題組在尋找新的“六價硫氟交換反應(yīng)”砌塊的過程中，意外發(fā)現(xiàn)一種安全、高效合成氟磺?；B氮的方法。有趣的是，這種罕見的化合物并不按照計劃的思路進行“六價硫氟交換反應(yīng)”，反而表現(xiàn)出對于一級胺官能團異乎尋常高的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)性。傳統(tǒng)的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，一般需要金屬催化和過量的轉(zhuǎn)移試劑，需要分離純化；而氟磺?；B氮可以在溫和條件下，快速地將一級胺官能團轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的疊氮。該成果今年10月發(fā)表于《自然》。
