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文/十三 邊策 魚(yú)羊
來(lái)源：量子位（ID:QbitAI）
大腦探索，今天更進(jìn)一步。
最新Science雜志封面，發(fā)布了知名的德國(guó)馬克斯·普朗克腦研究所的最新腦科學(xué)成果：
他們七年磨一劍，重建了非常復(fù)雜的大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，揭示了迄今為止最大哺乳動(dòng)物神經(jīng)線路圖。
此前，人類只知大腦神經(jīng)元的“樣子”，現(xiàn)在，哺乳動(dòng)物神經(jīng)元如何連接——首次得到揭秘，并實(shí)現(xiàn)了更大量級(jí)的大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建。
并且AI的方法在其中發(fā)揮重要作用，研究者還說(shuō)，這種突破還可能進(jìn)一步為AI發(fā)展提供指導(dǎo)：
“揭開(kāi)生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接秘密，或許可以進(jìn)一步探明大腦高效計(jì)算原理。對(duì)于從生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中不斷學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)大趨勢(shì)里，這是第一個(gè)里程碑事件。”
所以這究竟是一項(xiàng)怎樣的突破性研究？
首次揭秘哺乳動(dòng)物大腦神經(jīng)元連接
哺乳動(dòng)物的大腦皮層是一個(gè)非常復(fù)雜的神經(jīng)過(guò)程網(wǎng)絡(luò)：又長(zhǎng)又薄，有分支，而且非常密集。
這種高堆積密度讓皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建工作具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。
以往的研究都停留在整體成像方面，但這一次，科學(xué)家們的重建工作真正深入到了神經(jīng)元的連接。
來(lái)自德國(guó)馬克斯·普朗克腦研究所的研究人員，利用人工智能的方法，通過(guò)高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個(gè)神經(jīng)元的形態(tài)特征及其連接。
而且此次的研究所覆蓋的區(qū)域，比早期的神經(jīng)解剖映射嘗試的方法大了整整兩個(gè)數(shù)量級(jí)，是以前哺乳動(dòng)物大腦皮層致密重建體積的300倍。
通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特(Moritz Helmastaedter)介紹，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，揭示了迄今為止最大的哺乳動(dòng)物神經(jīng)連接組。
并且，通過(guò)對(duì)連接組回路的分析，這種生物智能方面的研究突破，很有可能遷移到AI領(lǐng)域，對(duì)人工智能產(chǎn)生重大影響。
莫里茨說(shuō)：
“映射大腦皮層中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一場(chǎng)重大的科學(xué)冒險(xiǎn)，我們希望揭開(kāi)大腦作為一個(gè)計(jì)算機(jī)器高效運(yùn)作的真相，它的模式與當(dāng)今的AI如此不同?！?/p>
除此之外，還有一些驚人的細(xì)節(jié)：連接組數(shù)據(jù)能夠提取幾何信息無(wú)法預(yù)測(cè)的抑制性和興奮性神經(jīng)元亞型。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，將他們的方法應(yīng)用到不同大腦區(qū)域、皮質(zhì)層、發(fā)育時(shí)間點(diǎn)和物種的皮層組織，可以揭示自然進(jìn)化是如何設(shè)計(jì)了生物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的細(xì)粒度結(jié)構(gòu)是如何成形的。
“此外，連接組篩查可以揭示神經(jīng)病和相關(guān)腦部疾病的回路表型，告訴我們某些重要的腦部疾病，在多大程度上受到連接組和神經(jīng)回路的影響?！?/p>
最強(qiáng)大腦皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建
哺乳動(dòng)物的大腦由極為密集的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)組成，包括神經(jīng)細(xì)胞的軸突和樹(shù)突。
這些神經(jīng)細(xì)胞的堆疊密度非常之高，過(guò)去用光學(xué)成像方法只能分辨哺乳動(dòng)物大腦皮層中神經(jīng)細(xì)胞一小部分。
三維電子顯微鏡技術(shù)的發(fā)展，讓研究人員繪制神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的立體圖像成為可能。
盡管這種顯微技術(shù)的程序速度有了很大的提高，但過(guò)去從2D圖像重建3D圖像容易出錯(cuò)，導(dǎo)致對(duì)3D圖像數(shù)據(jù)的分析始終受限。
現(xiàn)在，基于AI的方法發(fā)揮了重要作用。
研究者將人類的數(shù)據(jù)分析集成到神經(jīng)連接的數(shù)據(jù)生成中，并用人機(jī)數(shù)據(jù)分析的效率促進(jìn)了神經(jīng)連接組的進(jìn)展。
他們提升效率的方式如下：
1、提高自動(dòng)分割質(zhì)量；
2、分析自動(dòng)分割中可能存在錯(cuò)誤的位置，并將人工工作引導(dǎo)到這些位置；
3、通過(guò)幫助注釋者來(lái)優(yōu)化人員數(shù)據(jù)交互，實(shí)現(xiàn)內(nèi)部并行數(shù)據(jù)的快速傳輸，并最大程度地減少注釋程序查詢之間的延遲。
經(jīng)過(guò)優(yōu)化后，將近100個(gè)學(xué)生注釋者，可以在29秒內(nèi)解決成千上萬(wàn)個(gè)重建問(wèn)題。
最后，他們只用了大約4000個(gè)工作小時(shí)內(nèi)即可在小鼠體感皮層的第4層中重建了總共2.7米的神經(jīng)元細(xì)絲。
這項(xiàng)工作重建的大腦皮層數(shù)據(jù)比之前大300倍，效率提高了20倍。
他們分析6979個(gè)突觸前膜和3719個(gè)突觸后膜之間的連接體，每個(gè)突觸至少與10個(gè)突觸相連，總共153,171個(gè)突觸連接，然后分析了大腦皮層中的密集回路結(jié)構(gòu)。
通過(guò)利用人機(jī)交互對(duì)神經(jīng)元組織進(jìn)行連接組分析，研究人員獲得了迄今為止大腦皮層最大的連接組數(shù)據(jù)。
用這些數(shù)據(jù)，研究人員建立了哺乳動(dòng)物大腦皮層局部致密神經(jīng)元電路的連接表型分析方法，從而為從各種神經(jīng)組織之間的連接組篩選提供了可能性。
那么實(shí)驗(yàn)究竟是如何設(shè)計(jì)并展開(kāi)的？
實(shí)驗(yàn)方法解讀
具體來(lái)說(shuō)，研究人員首先對(duì)小鼠的組織進(jìn)行了取樣和染色。
在固定48小時(shí)后，將大腦從顱骨中取出，并使用玻璃纖維刀將其冠狀切片。
使用1毫米活檢穿刺機(jī)從距離大腦前部5毫米，厚度為1毫米的切片中提取兩個(gè)樣本，目標(biāo)是右半球的體導(dǎo)皮層(somatosen-sory cortex)第四層。
然后將提取的組織染色，在60℃條件下硬化48小時(shí)。
而后是3D電子顯微鏡實(shí)驗(yàn)。
將嵌入的樣本放置在一個(gè)鋁存根(aluminum stub)上，并進(jìn)行修剪，使樣本的四面都能直接暴露組織。
樣品的側(cè)面用濺射鍍膜機(jī)涂上了金，并將其放入SBEM裝置中。
△SBEM：連續(xù)塊面掃描電子顯微鏡，是一種從小樣本生成高分辨率三維圖像的方法。
在EM概覽圖像中， L4和L5A之間的過(guò)渡是通過(guò)兩層之間的體細(xì)胞密度突然下降來(lái)識(shí)別（圖1C）。
在這個(gè)過(guò)程中，共采集了3420個(gè)圖像平面，共計(jì)194GB數(shù)據(jù)。
接下來(lái)就是圖像對(duì)齊(alignment).
在獲取3D EM數(shù)據(jù)集后，對(duì)所有圖像進(jìn)行人工檢查并標(biāo)記成像過(guò)程中，樣品表面出現(xiàn)的碎片造成的成像偽影。
從前一平面或后一平面，在具有相同位置的圖像上替換了帶有碎片偽影的圖像。
主要應(yīng)用了如下修改方式：
“當(dāng)獲得偏移量超過(guò)100個(gè)像素的移位矢量時(shí)，通過(guò)手動(dòng)將最小二乘松弛(relaxation)中相應(yīng)條目的權(quán)重減小1000倍(直到剩下的最高殘留誤差小于10像素)，來(lái)迭代地校正這些錯(cuò)誤?！?/p>
下圖便是有效重建密集連接組(connectomic)的方法。
△有效重建密集連接組(connectomic)的方法。
首先使用自動(dòng)的啟發(fā)式方法檢測(cè)血管和細(xì)胞體，然后使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的圖像分割方法處理剩余的圖像量，該處理的結(jié)果是1500萬(wàn)個(gè)片段，對(duì)應(yīng)于軸突、樹(shù)突和體細(xì)胞。
在此基礎(chǔ)上，構(gòu)造了片段之間的鄰域圖，并計(jì)算了直接相鄰片段間的界面性質(zhì)。
基于這些特征，研究人員訓(xùn)練了一個(gè)連接分類器(ConnectEM，上圖中的A和B)來(lái)確定兩個(gè)片段是否應(yīng)該連接，或者是否應(yīng)該斷開(kāi)連接。
使用SynEM分類器，研究人員確定了兩個(gè)分離過(guò)程之間的一個(gè)接口是否對(duì)應(yīng)于一個(gè)化學(xué)突觸，如果是，就確定哪個(gè)是前突觸，哪個(gè)是后突觸。
接下來(lái)就是細(xì)胞神經(jīng)元的重建。
研究人員使用了一組簡(jiǎn)單的增長(zhǎng)規(guī)則(growth rule)來(lái)自動(dòng)連接神經(jīng)突片，這些規(guī)則基于片段到片段的鄰近圖以及連接和神經(jīng)突類型分類器。
結(jié)果就是獲得了神經(jīng)元的體細(xì)胞和樹(shù)突狀過(guò)程的全自動(dòng)重建。
對(duì)于89個(gè)細(xì)胞，只需9.7小時(shí)的額外人工修正，就可以在不存在合并錯(cuò)誤的情況下重建這些新分子的樹(shù)突軸，而保留分裂錯(cuò)誤37個(gè)，樹(shù)突長(zhǎng)度召回率為87.3%。
而后就是密集組織重建。
從細(xì)胞體重建神經(jīng)元并不是主要的挑戰(zhàn)。
軸突和樹(shù)突與數(shù)據(jù)集中的細(xì)胞體不連接，并在組織中密集分布，在這部分皮層中約占總神經(jīng)元路徑長(zhǎng)度的97%(上圖中的G)。
為了重建絕大多數(shù)的神經(jīng)突(上圖中的H)，研究人員使用了他們的連接性和神經(jīng)突類型分類器(ConnectEM和TypeEM)，將神經(jīng)突碎片合并成更大的樹(shù)突和軸突團(tuán)聚體(dendritic and axonal agglomerate)。
研究人員還對(duì)突觸檢測(cè)、突觸后目標(biāo)類型及連接體做了重建。
考慮到在組織中重建的突觸前和突觸后神經(jīng)元，研究人員還提取了它們的連接體。為此，使用SynEM檢測(cè)軸突突觸前突和突觸后突之間的突觸。
值得一提的是，團(tuán)隊(duì)還使用只包含軸突觸和soma突觸的訓(xùn)練數(shù)據(jù)訓(xùn)練了一個(gè)專門的軸突觸接口分類器。
毫無(wú)疑問(wèn)，如此多種方法完成的大進(jìn)展，也是跨學(xué)科、交叉創(chuàng)新下的結(jié)果。
跨學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì)
這項(xiàng)研究工作持續(xù)7年之久，研究團(tuán)隊(duì)來(lái)自德國(guó)馬克斯·普朗克腦研究所。
四位共同一作分別是：
亞歷桑德羅·莫塔（Alessandro Motta），馬克斯·普朗克腦研究所在讀博士生，師從通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特（Moritz Helmastaedter）。
曼努埃爾·伯寧（Manuel Berning），物理學(xué)家，神經(jīng)科學(xué)家，同時(shí)是一位程序員。2014年至2017年間在馬克斯·普朗克腦研究所讀博，現(xiàn)為SAP（德國(guó)軟件公司）數(shù)據(jù)科學(xué)家。
凱文·布爾根斯（Kevin M. Boergens），2018年從馬克斯·普朗克腦研究所博士畢業(yè)，現(xiàn)就職于美國(guó)腦機(jī)接口企業(yè)Paradromics，擔(dān)任機(jī)電工程師。
本尼迪克特·斯塔夫勒（Benedikt Staffler），本科數(shù)學(xué)專業(yè)，擁有數(shù)學(xué)物理學(xué)碩士學(xué)位，博士期間開(kāi)始涉獵神經(jīng)科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)?，F(xiàn)為馬克斯·普朗克腦研究所博士，也是博世人工智能中心（BCAI）的研究工程師。
通訊作者是馬克斯·普朗克腦研究所主任莫里茨·赫爾姆斯塔德特，1978年出生于德國(guó)柏林。2011年從馬克斯·普朗克醫(yī)學(xué)研究所博士后出站，2014出任腦研究所主任。
論文的另外幾位作者分別是馬塞爾·貝寧（Marcel Beining），薩希爾·隆巴（Sahil Loomba），?？啤ね估眨℉eiko Wissler），和馬克斯·普朗克智能系統(tǒng)研究所的菲利普·亨尼格（Philipp Hennig）。
2019，腦科學(xué)研究突破的大年
今年，在腦科學(xué)方面的科學(xué)突破就不止一次引起人們的驚嘆。
7月，在歷時(shí)8年的研究之后，哥倫比亞大學(xué)的研究人員終于畫完了秀麗隱桿線蟲(chóng)全部神經(jīng)元的完整圖譜，以及全部神經(jīng)元之間所有的7000個(gè)連接，第一次比較明確地解釋了大腦功能是如何從神經(jīng)回路的運(yùn)作中產(chǎn)生的。
8月，谷歌基于果蠅的大腦切片，自動(dòng)重建了完整的果蠅大腦神經(jīng)圖。整個(gè)腦神經(jīng)圖擁有40萬(wàn)億像素，重建過(guò)程使用了數(shù)千塊TPU。
現(xiàn)在，德國(guó)馬克斯·普朗克腦研究所的利用人工智能的方法，以高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個(gè)神經(jīng)元的形態(tài)特征及其連接，揭示了迄今為止最大的哺乳動(dòng)物神經(jīng)連接組。
這些不斷問(wèn)世的驚人研究，也都指出當(dāng)前的種種成果，僅僅是一個(gè)開(kāi)始。
人類對(duì)大腦的探索從未止步。
我們?cè)浇咏竽X的真相，生物的奇妙之處，也便有了更深入的注解。
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Science論文：
https://science.sciencemag.org/content/366/6469/eaay3134
參考資料
https://en.wikipedia.org/wiki/Serial_block-face_scanning_electron_microscopy
https://scitechdaily.com/deep-inside-the-brain-unraveling-dense-networks-in-the-cerebral-cortex-video/
