來源：返樸
過去，人們一直認(rèn)為，成年人的大腦中生長出新的神經(jīng)元[注1]主要是用來學(xué)習(xí)和記憶的。然而，近年的一系列研究挑戰(zhàn)了這一觀念，人們發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)元與遺忘、注意力及心理健康都密切相關(guān)。
2019年春天，在美國馬里蘭州國家心理健康研究所（NIMH），神經(jīng)生物學(xué)家Heather Cameron進(jìn)行了一項(xiàng)簡單的實(shí)驗(yàn)：將一只成年大鼠置于放有水瓶的塑料盒中，每當(dāng)大鼠開始喝水時(shí)，研究人員就制造出恐怖的噪音，看大鼠有什么反應(yīng)。由于海馬體是參與學(xué)習(xí)和記憶的重要腦區(qū)，研究人員就選擇了一種海馬區(qū)域有神經(jīng)發(fā)生缺陷的大鼠，他們發(fā)現(xiàn)，正常大鼠在聽到噪音后會(huì)立即停止喝水，環(huán)顧四周探查；而缺陷大鼠卻繼續(xù)埋頭飲水。有趣的是，如果塑料盒中沒有水瓶，只是給大鼠放噪音，那么兩組大鼠聽到噪音后都會(huì)立即環(huán)顧四周，查找聲音的來源。研究人員據(jù)此認(rèn)為，神經(jīng)發(fā)生缺陷的大鼠似乎很難將注意力從一項(xiàng)任務(wù)（喝水）轉(zhuǎn)移到另一項(xiàng)任務(wù)（查找聲音來源）上。
通常來說，在研究成年動(dòng)物的海馬體神經(jīng)發(fā)生時(shí)，研究人員會(huì)使用水迷宮實(shí)驗(yàn)（water maze）或足底電擊實(shí)驗(yàn)（foot shocks）等任務(wù)相對(duì)復(fù)雜的測試，本實(shí)驗(yàn)僅僅是讓大鼠完成喝水這一簡單行為，卻得到了令人驚訝的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Cameron認(rèn)為，海馬體神經(jīng)發(fā)生缺陷在這一實(shí)驗(yàn)中本不該起任何作用，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這一缺陷造成的影響出乎意料。
幾十年來，神經(jīng)科學(xué)界普遍認(rèn)為，成年動(dòng)物個(gè)體的海馬體新生神經(jīng)元的主要作用是學(xué)習(xí)和記憶。然而，近期許多研究都挑戰(zhàn)了這一觀念。遺忘、焦慮、抑郁、壓力以及Cameron的實(shí)驗(yàn)所提到的注意力，可能都與神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)。如今，神經(jīng)生物學(xué)家們正在重新思考新生神經(jīng)元以及整個(gè)海馬體在大腦中的作用。
圖1：海馬體新生神經(jīng)元可能參與的一些過程。
記憶連接
“成年動(dòng)物大腦中存在新生神經(jīng)元”這一假說最早出現(xiàn)在上世紀(jì)60年代初。當(dāng)時(shí)MIT的神經(jīng)生物學(xué)家Joseph Altman利用放射性同位素標(biāo)記的方法，成功追蹤到成年大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞的增殖情況，此后又相繼有許多實(shí)驗(yàn)均支持這一假說。上世紀(jì)90年代，加州薩爾克生物研究所（Salk Institute）的Fred “Rusty” Gage使用溴脫氧尿苷（BrdU）成功標(biāo)記出大鼠和人體的新生神經(jīng)元；同一時(shí)期，普林斯頓大學(xué)的Elizabeth Gould也證實(shí)了成年狨猴（marmoset monkeys）的大腦海馬體存在新生神經(jīng)元，并且特定地存在于齒狀回（dentate gyrus）區(qū)域。盡管仍有科學(xué)家懷疑這些研究的可信度，但該領(lǐng)域的研究方向已經(jīng)從爭論成年動(dòng)物大腦是否存在新的神經(jīng)元，轉(zhuǎn)向到新生神經(jīng)元可能具有什么樣的功能。
2011年，哥倫比亞大學(xué)的René Hen團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)了一種能延長新生神經(jīng)元存活時(shí)間的轉(zhuǎn)基因小鼠，它們的新生神經(jīng)元數(shù)量也較普通小鼠更多。然而，雖然新生神經(jīng)元數(shù)量增加了，它們?cè)谒詫m實(shí)驗(yàn)或回避反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)卻并沒有提升——但是，它們能更好地區(qū)分出兩個(gè)極其相似的事件。
研究人員先讓小鼠呆在一個(gè)盒子里，用電刺激其足底，再將小鼠放入相似但不完全相同的盒子中，觀察其因恐懼記憶而“僵住”（freeze）的時(shí)間。結(jié)果，與正常小鼠相比，擁有更多新生神經(jīng)元的小鼠僵住的時(shí)間更短，這意味著它們能夠更快區(qū)分出兩個(gè)相似的盒子。
同時(shí)期的許多其他研究也印證了這一觀點(diǎn)，特別是有研究表明，神經(jīng)發(fā)生功能退化的老年人更難區(qū)分那些相似記憶中的細(xì)節(jié)，這一行為也被學(xué)界稱為“模式分離（pattern separation）”。薩克生物研究所Gage實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家Sarah Parylak 認(rèn)為，最容易受神經(jīng)發(fā)生所影響的記憶是那些相似的記憶。
隨著模式分離相關(guān)研究的深入，科學(xué)家們也開始探究已有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是怎么整合新生神經(jīng)元的。內(nèi)嗅皮層是大腦中具有廣泛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的腦區(qū)，參與記憶、導(dǎo)航和時(shí)間感知等認(rèn)知過程，研究表明，齒狀回產(chǎn)生的新生神經(jīng)元為了連上內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex/EC）的神經(jīng)元，需要與已有的成熟神經(jīng)元競爭?；诟泳?xì)的解剖圖像，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，嚙齒動(dòng)物的新生神經(jīng)元在與內(nèi)嗅皮層建立連接前，似乎會(huì)先利用齒狀回與內(nèi)嗅皮層之間已存在的神經(jīng)突觸作為過渡。
圖2。 內(nèi)嗅皮層及海馬區(qū)位置關(guān)系示意圖。| 圖源：Principles of neural science， 5th edition， p409。
為了進(jìn)一步探索新舊神經(jīng)元之間的聯(lián)系，哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所Amar Sahay的研究組在不同年齡段的小鼠中過表達(dá)蛋白KLF-9（Krüppel-like factor 9），破壞大腦神經(jīng)元樹突棘，使得神經(jīng)元之間無法連接。結(jié)果，已有的神經(jīng)元連接消失后，新生神經(jīng)元的連接增加了：在模式分離實(shí)驗(yàn)中，年齡較大的過表達(dá)KLF9小鼠比同齡對(duì)照小鼠明顯表現(xiàn)更好。Sahay認(rèn)為，這是由于成年小鼠的齒狀回新生神經(jīng)元減少了原有神經(jīng)元再激活的可能性，從而防止了記憶混淆。這好比去一家熟悉的餐館，不過廚師換了，盡管是同一個(gè)地點(diǎn)、同一幢大樓，但提供的菜品卻不一樣，這些體驗(yàn)很容易被混淆。我們之所以能夠?qū)⑺鼈儏^(qū)分開來，很可能是由于新生神經(jīng)元在模式分離中發(fā)揮了作用。
當(dāng)然，到目前為止，以上結(jié)論還只是推測，研究人員尚未真正觀察到人腦中的神經(jīng)發(fā)生活動(dòng)，也并不清楚人腦活動(dòng)與小鼠大腦中觀察到的活動(dòng)是否相同。此外，盡管許多科學(xué)家都已認(rèn)同成人大腦中也存在神經(jīng)發(fā)生的過程，但對(duì)其具體功能還未達(dá)成共識(shí)。
除了與模式分離有關(guān)外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)生對(duì)遺忘的作用可能比對(duì)記憶的作用更加重要。
成人新生神經(jīng)元如何連入大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)
近年來，利用顯微成像技術(shù)研究人員發(fā)現(xiàn)海馬體齒狀回的新生神經(jīng)元在整合入大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)會(huì)經(jīng)歷一系列的變化。這一過程大致如下：
圖3：新生神經(jīng)元整合入大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過程示意圖。（1）神經(jīng)干細(xì)胞分裂形成一個(gè)新的神經(jīng)元（綠色）。（2）新生神經(jīng)元不斷生長，從水平方向旋轉(zhuǎn)到垂直方向，連接到位于齒狀回的一個(gè)中間神經(jīng)元（黃色），并逐漸與已成熟的齒狀回神經(jīng)元（藍(lán)色）及海馬體神經(jīng)元（紅色）建立聯(lián)系。（3）一旦突觸形成，已成熟神經(jīng)元將信號(hào)發(fā)送到新生神經(jīng)元，后者也開始自主產(chǎn)生信號(hào)。在形成大約四周左右，新生神經(jīng)元會(huì)高度興奮，將比已成熟神經(jīng)元更頻繁地發(fā)送信號(hào)。（4）隨著新生神經(jīng)元與更多神經(jīng)元產(chǎn)生連接，中間神經(jīng)元也開始抑制其活動(dòng)。Dentate gyrus，齒狀回；Entorhinal cortex neuron，內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元；Hippocampus/hippocampal neuron，海馬體/海馬體神經(jīng)元；Immature neuron，未成熟的新生神經(jīng)元；Interneuron，中間神經(jīng)元。
遺忘的重要性
“神經(jīng)發(fā)生既參與記憶也參與遺忘”——這聽起來似乎有些矛盾，但多倫多兒童醫(yī)院研究所（the Hospital for Sick Children Research Institute）的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，這一觀點(diǎn)并非無稽之談。
2014年，Paul Frankland團(tuán)隊(duì)的研究表明，當(dāng)大腦產(chǎn)生更多新生神經(jīng)元時(shí)，小鼠會(huì)變得更加健忘。他和同事先讓小鼠做跑輪運(yùn)動(dòng)以刺激神經(jīng)發(fā)生，再訓(xùn)練小鼠做學(xué)習(xí)任務(wù)。結(jié)果不出所料：進(jìn)行過鍛煉的小鼠比未進(jìn)行鍛煉的小鼠學(xué)得更好。而在另一組實(shí)驗(yàn)中，研究人員讓小鼠先學(xué)習(xí)，在認(rèn)為信息已經(jīng)儲(chǔ)存（至少短期儲(chǔ)存在海馬體）之后，再令其運(yùn)動(dòng)以刺激神經(jīng)發(fā)生。然而令人吃驚的是，在學(xué)習(xí)之后再刺激神經(jīng)發(fā)生，小鼠的記憶力卻大幅下降了。
Paul Frankland團(tuán)隊(duì)對(duì)這一結(jié)果感到十分疑惑。但同時(shí)他們也意外地發(fā)現(xiàn)，相較于“先運(yùn)動(dòng)、再學(xué)習(xí)”對(duì)記憶的改善程度，“先學(xué)習(xí)、再運(yùn)動(dòng)”對(duì)記憶的損害程度更大。隨著進(jìn)一步深入研究，Paul Frankland意識(shí)到這可能正是其他神經(jīng)生物學(xué)家所說的“遺忘”。通過計(jì)算建模研究也能得出類似結(jié)論：當(dāng)新生神經(jīng)元插入神經(jīng)環(huán)路時(shí)，環(huán)路內(nèi)原有的神經(jīng)連接模式會(huì)發(fā)生改變，儲(chǔ)存在這種連接模式中的信息將可能因此而丟失，從而發(fā)生“遺忘”。
這一發(fā)現(xiàn)也令許多神經(jīng)生物學(xué)家感到意外。此前科學(xué)界對(duì)神經(jīng)發(fā)生和遺忘的關(guān)系主要有兩種假設(shè)：一是正常動(dòng)物大腦里的新生神經(jīng)元對(duì)記憶是有益的；二是遺忘是我們所不想要的。Frankland 認(rèn)為目前第一個(gè)設(shè)想依然成立，但第二個(gè)設(shè)想或許有待商榷。他說：“許多人認(rèn)為遺忘是記憶系統(tǒng)的某種失敗，但健康人會(huì)發(fā)生遺忘。事實(shí)上，遺忘對(duì)記憶而言其實(shí)是非常重要的，記住自己做過的所有的事反而對(duì)我們是不利的。”
上述關(guān)于遺忘的新觀點(diǎn)激起了科學(xué)界的廣泛討論。最關(guān)鍵的問題是，我們不能確定Paul Frankland實(shí)驗(yàn)中的小鼠是真的發(fā)生了遺忘，還是將重復(fù)的事件一直識(shí)別為新事件。這樣一來，以人為被試就具有更大的優(yōu)勢：你可以直接詢問他們是否確實(shí)忘記了，或是還在鑒別不同的記憶。
盡管上述結(jié)論還有許多疑點(diǎn)，但Paul Frankland團(tuán)隊(duì)仍在繼續(xù)他們的研究，他們檢測了小鼠對(duì)各種類型記憶的遺忘程度。目前他們正在研究遺忘效應(yīng)對(duì)新、舊記憶產(chǎn)生的損害是否相同。他們先對(duì)一組小鼠進(jìn)行足底電激、再刺激其神經(jīng)發(fā)生，然后把小鼠放回接受過電刺激的容器中。而對(duì)另一組小鼠，則在進(jìn)行足底電刺激一個(gè)月后再刺激其神經(jīng)發(fā)生，之后再把小鼠放回原先接受刺激的容器中。研究人員發(fā)現(xiàn)，新生神經(jīng)元只會(huì)弱化近期記憶，但并不影響遠(yuǎn)期記憶。Paul Frankland認(rèn)為這一結(jié)果非常合理：我們的日常記憶會(huì)變得逐漸牢固，逐漸不依賴海馬體，轉(zhuǎn)而依賴大腦皮層等其他腦區(qū)，這也表明遠(yuǎn)期記憶對(duì)海馬體神經(jīng)發(fā)生活動(dòng)的變化會(huì)更不敏感。他說：“海馬體會(huì)記憶你身上發(fā)生的事，其中多數(shù)都因無關(guān)緊要而很快被遺忘。但有一些重要事情的記憶似乎在其他腦區(qū)得到了‘備份儲(chǔ)存’?！?/p>
過表達(dá)神經(jīng)回路中的新生神經(jīng)元功能
研究人員認(rèn)為，神經(jīng)發(fā)生會(huì)幫助大腦區(qū)分兩個(gè)相似的物體或事件，即參與模式分離的過程。有一種假說認(rèn)為，新生神經(jīng)元對(duì)新事物的興奮性會(huì)削弱齒狀回已有神經(jīng)元對(duì)外來傳入刺激的響應(yīng)，進(jìn)而有助于為新的、但相似的記憶建立起獨(dú)立的神經(jīng)環(huán)路。
圖34：模式分離事件中，新生神經(jīng)元的興奮會(huì)抑制已有海馬體神經(jīng)元對(duì)外來刺激信號(hào)的響應(yīng)，有助于新的、但相似的記憶建立起獨(dú)立的神經(jīng)環(huán)路，從而幫助大腦區(qū)分相似事件。
超乎記憶的效應(yīng)
NIMH研究所的Heather Cameron最早進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)就是檢測新生神經(jīng)元和壓力應(yīng)激之間的聯(lián)系。通過記錄小鼠在有食物的空曠環(huán)境中的行為，Cameron發(fā)現(xiàn)與正常小鼠表現(xiàn)類似，神經(jīng)發(fā)生缺陷的小鼠在空曠環(huán)境中取食也會(huì)先有所猶豫。但是如果在放入空曠環(huán)境之前就感受到壓力，神經(jīng)發(fā)生缺陷的小鼠會(huì)變得更為焦慮、不敢取食，而正常小鼠則沒有這一應(yīng)激表現(xiàn)。
Heather Cameron意識(shí)到，大多數(shù)科研院所都證明了新生神經(jīng)元參與了學(xué)習(xí)和記憶，但它們還在其他方面起者作用。海馬體神經(jīng)細(xì)胞的表面存在大量的應(yīng)激激素受體，其中的糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為可以抑制神經(jīng)發(fā)生過程，因此神經(jīng)發(fā)生的減少被認(rèn)為與鼠類的焦慮和抑郁行為有關(guān)。但這一推論尚無直接證據(jù)，因此Heather Cameron和同事們希望能用實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。
他們?cè)谧钄喑赡晷∈蟮纳窠?jīng)發(fā)生后，再給予小鼠適當(dāng)?shù)膲毫Υ碳?。?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，神經(jīng)發(fā)生缺陷小鼠體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素水平會(huì)回落得更加緩慢，因此它們?cè)谛袨閷W(xué)測試中也表現(xiàn)得更加古怪，例如：在進(jìn)入新環(huán)境后會(huì)逃避食物、待著一動(dòng)不動(dòng)；在被迫游泳時(shí)會(huì)表現(xiàn)得更加痛苦；喝糖水也比正常小鼠喝得更少。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)發(fā)生過程的受損與抑郁等癥狀的發(fā)展有直接關(guān)系。
神經(jīng)發(fā)生和應(yīng)激及心理狀態(tài)直接相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)激起了Cameron更大的興趣。通過查閱文獻(xiàn)，她發(fā)現(xiàn)許多研究都提示海馬體除了影響學(xué)習(xí)和記憶外，也可能參與情感過程。由于壓力應(yīng)激的過程十分復(fù)雜，我們很難準(zhǔn)確界定壓力體驗(yàn)如何影響神經(jīng)發(fā)生過程，或新生神經(jīng)元如何影響動(dòng)物的壓力應(yīng)激。例如，某些類型的壓力會(huì)抑制動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生，而一些間歇性壓力又可以促進(jìn)新生神經(jīng)元的生長。2019年，Cameron團(tuán)隊(duì)再次證明，新生神經(jīng)元可以幫助PTSD（創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙）模型的大鼠從急性和長期的應(yīng)激狀態(tài)中恢復(fù)。
她的其他研究也證明了神經(jīng)發(fā)生與嚙齒動(dòng)物的其他行為學(xué)特征，如注意力、社交性等相關(guān)。2016年，她與普林斯頓大學(xué)的Elizabeth Gould證實(shí)了新生神經(jīng)元與社交行為密切相關(guān)。他們?cè)诖笫笾袆?chuàng)立了一套等級(jí)秩序，再移走居于統(tǒng)治地位的雄鼠，打亂鼠群的社會(huì)等級(jí)，并研究這一過程對(duì)大腦新生神經(jīng)元數(shù)量的影響。他們發(fā)現(xiàn)，社會(huì)等級(jí)混亂的大鼠，其大腦新生神經(jīng)元數(shù)量少于具有穩(wěn)定社會(huì)等級(jí)的大鼠，但它們并沒有表現(xiàn)出焦慮或認(rèn)知退化，只是更不愿花時(shí)間與籠里新來的大鼠相處，只愿意與熟識(shí)的大鼠待在一起。當(dāng)刺激其神經(jīng)發(fā)生后，它們?cè)俅巫兊迷敢馓剿饕矘酚诮Y(jié)交新朋友。
Heather Cameron實(shí)驗(yàn)室關(guān)于大鼠注意力轉(zhuǎn)移的研究則脫胎于過去的壓力應(yīng)激實(shí)驗(yàn)，因?yàn)檠芯咳藛T觀察到實(shí)驗(yàn)大鼠并不總能從一項(xiàng)任務(wù)順利切換到下一項(xiàng)任務(wù)。她的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了開篇所提到的“水瓶實(shí)驗(yàn)”以觀察神經(jīng)發(fā)生缺陷對(duì)動(dòng)物轉(zhuǎn)移注意力的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抑制神經(jīng)發(fā)生使注意力下降了50%。
阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的神經(jīng)生物學(xué)家J。 Tiago Gon?alves認(rèn)為這項(xiàng)研究非常有趣，不但可以解釋一些行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)，還能解釋其他一些不太一致的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)然，后續(xù)還有許多工作有待開展。
Heather Cameron認(rèn)為，注意力轉(zhuǎn)換可能是海馬體發(fā)揮的另一重要作用，但長期以來都被大家忽視。此外，她認(rèn)為新生神經(jīng)元與自閉癥或其他注意力障礙疾病之間很可能還有未被發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系，比如在行為學(xué)測試中，自閉癥兒童常常很難將注意力從一張圖片轉(zhuǎn)移到下一張圖片上，除非實(shí)驗(yàn)者把原來的圖片拿走。
補(bǔ)充內(nèi)容：大腦其他區(qū)域有新生神經(jīng)元嗎？
一些神經(jīng)生物學(xué)家認(rèn)為，包括人類在內(nèi)的大多數(shù)哺乳動(dòng)物的海馬體都有持續(xù)存在的神經(jīng)發(fā)生活動(dòng)。在嚙齒動(dòng)物和其他一些動(dòng)物大腦中，科學(xué)家們?cè)谛崆蛞灿^察到了神經(jīng)發(fā)生。那么，在大腦的其他區(qū)域是否同樣會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元呢？這一點(diǎn)還存在許多爭議。
21世紀(jì)初，有一些證據(jù)表明靈長動(dòng)物的紋狀體（一個(gè)參與運(yùn)動(dòng)規(guī)劃、對(duì)獎(jiǎng)賞做出反應(yīng)、自我控制和思維靈活性的腦區(qū)）內(nèi)存在神經(jīng)發(fā)生。2005年，NIMH研究所的Heather Cameron證實(shí)大鼠的新皮質(zhì)（一個(gè)參與空間推理、語言、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知的腦區(qū)）和紋狀體中存在新生神經(jīng)元。10年后，卡羅林斯卡研究所的Jonas Frisén等人通過成人尸體解剖和碳14測定法確定了神經(jīng)細(xì)胞的誕生時(shí)間，并證實(shí)紋狀體中確實(shí)存在新生神經(jīng)元。
Heather Cameron此前的猜想得到了證實(shí)，人的一生中，大腦會(huì)一直產(chǎn)生各種類型的神經(jīng)元。但新的問題也隨之產(chǎn)生，新生神經(jīng)元個(gè)體小、數(shù)量少且分布零散，我們很難觀察并開展研究。
