來源：科普中央廚房 | 北京科技報
編輯/吉菁菁新媒體編輯/聶淑芳撰文/趙寧（北京大學(xué)第一醫(yī)院副主任藥師、互聯(lián)網(wǎng)藥師集團“藥事網(wǎng)”創(chuàng)始人）
“退燒神藥”安乃近因其頻發(fā)嚴重副作用，一直以來備受爭議。近日，國家藥監(jiān)局宣布安乃近正式退出歷史舞臺。來看安乃近誕生百年歷史。
曾幾何時，這種被裝在塑料袋中的扁扁白色藥片，因為起效快、價格便宜，成為國人退熱鎮(zhèn)痛的首選“神藥”。
1952年，它被上海五洲制藥廠研制成功，國內(nèi)面市后，一度與阿司匹林、過乙酰氨基酚（即撲熱息痛）齊名。使用近70年后，該藥在近日被“宣判死刑”，國家藥監(jiān)局接連公布了兩個重要通告：《關(guān)于注銷安乃近注射液等品種藥品注冊證書的通告》（2020年第29號）和《關(guān)于修訂安乃近相關(guān)品種說明書的通告》（2020年第34號）。
（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
藥監(jiān)局要求，立刻停用安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小兒安乃近灌腸液、安乃近滴劑、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小兒解熱栓在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，對安乃近相關(guān)品種修訂說明書。連續(xù)兩條關(guān)于“安乃近”的重磅公告，一下子讓這個沉寂多年的“老藥”火了一把。下面，我們一起來看看安乃近的那些事。
優(yōu)勢明顯
風靡一時，后被多國禁用
安乃近是一個名副其實的老藥，從最初發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，剛好100年。在這百年時間里，安乃近也是命途多舛，經(jīng)歷了“人生”的起起落落。早在1920年，德國HoechstAG公司合成了一種解熱鎮(zhèn)痛藥，也就是現(xiàn)在的安乃近（metamizole sodium）。2年后，德國將其作為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥上市。
作為吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，具有止痛、抗炎、抗風濕的作用，主要用于高熱時的解熱，也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等，亦可用于急性風濕性關(guān)節(jié)炎。自上市以來，安乃近在世界各國作為非處方“退燒神藥”而風靡一時，廣泛使用了半個世紀。
無論是與更早上市的阿司匹林還是更晚上市的對乙酰氨基酚相比，安乃近似乎都有比較明顯的優(yōu)勢。除了解熱鎮(zhèn)痛作用類似之外，安乃近一般不會引起嚴重的腎功能損害，也不會因兒童使用而出現(xiàn)阿司匹林特有的瑞夷綜合征，更不會像對乙酰氨基酚那樣過量服用后會發(fā)生藥物性肝炎甚至爆發(fā)性肝衰竭。
然而，好景不長，隨著安乃近的廣泛使用，其嚴重副作用也不斷表現(xiàn)出來，這也為各個國家陸續(xù)禁用埋下了伏筆。
▲安乃近致皮疹及過敏性休克的案例有很多（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
最為明顯的不良反應(yīng)表現(xiàn)在血液系統(tǒng)方面，可能引起嚴重的粒細胞缺乏癥，并且發(fā)病迅速，嚴重者會危及生命。在上世紀20年代，氨基比林被發(fā)現(xiàn)可以引起粒細胞減少，而安乃近由氨基比林與亞硫酸鈉組成，據(jù)此推測安乃近引起粒細胞減少發(fā)生率為1/120，即每120個服用安乃近的人會有1個人出現(xiàn)粒細胞減少。
到了上世紀30年代，瑞典已經(jīng)有了與安乃近有關(guān)的不良反應(yīng)報告。在1974年3月，當時數(shù)據(jù)顯示安乃近導(dǎo)致粒細胞缺乏的發(fā)生率是1/3000，雖然比之前預(yù)測的發(fā)生率要低，但瑞典還是撤除了市場上所有含安乃近成分的藥品。緊接著在1977年，同樣是鑒于安乃近潛在性致粒細胞缺乏的嚴重不良反應(yīng)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求禁用已上市安乃近的全部劑型。隨后，澳大利亞、日本、伊朗等先后已有30多個國家明令禁用或限用安乃近。
雪上加霜的是，除了嚴重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)之外，安乃近還可以引起嚴重過敏反應(yīng)，如重癥藥疹、過敏性休克等。
國情所限，
國內(nèi)使用將近70年
作為老牌解熱鎮(zhèn)痛藥，在相當長的時間里，明星藥物安乃近幾乎就是國人退燒首選藥。直到1997年，安乃近在我國的產(chǎn)銷量仍然位居解熱鎮(zhèn)痛藥的前列。也就是在這段時間，國外一些發(fā)達國家開始陸續(xù)禁用安乃近，但是世界上使用安乃近的國家還有很多，國內(nèi)安乃近藥廠也開始將該藥物出口，并一舉成為了繼德國之后的出口大國，主要出口德國、丹麥、荷蘭等國，其中經(jīng)香港轉(zhuǎn)口貿(mào)易的數(shù)量也很大，而我國也快速崛起了多家生產(chǎn)安乃近的制藥廠。
其實，在國外一些發(fā)達國家宣布禁用安乃近時，我國衛(wèi)生部已經(jīng)開始重視安乃近的不良反應(yīng)。在1982年，我國衛(wèi)生部發(fā)布了《關(guān)于公布淘汰127種藥品的通知》，將復(fù)方安乃近片列為淘汰藥品，但對于安乃近的片劑、滴劑及注射劑則沒有進行限制。
作為一個大眾熟知的退燒藥，即使是90后出生的人群，也不會對它陌生。以筆者為例，小時候發(fā)燒了一般都是在村衛(wèi)生室就診，醫(yī)生給開的退燒藥都是安乃近，這一現(xiàn)象在廣大的農(nóng)村地區(qū)尤為明顯。即使是在醫(yī)藥工業(yè)強大的今天，在基層醫(yī)療機構(gòu)，仍然能夠見到大瓶裝的安乃近片。
禁用的背后，
是高發(fā)的不良反應(yīng)
從1982年淘汰復(fù)方安乃近片至今，將近40年的時間里，國家權(quán)威部門始終沒有對安乃近再采取進一步的限制動作，但并不就意味著安乃近不會發(fā)生不良反應(yīng)。
恰恰相反的是，隨著國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的不斷完善，安乃近的不良反應(yīng)越發(fā)表現(xiàn)明顯。
早在1986年，陳幕廉等研究者已經(jīng)報告了1例安乃近引起鐵粒幼細胞性貧血的不良反應(yīng)報告。1987年，張?zhí)禅P報道了1例安乃近所致急性再生障礙性貧血；宋福蓮報道了2例孕婦服用安乃近片后導(dǎo)致腹中胎兒死亡的病例。1994年，謝汝定報道了1例口服安乃近致昏迷以及肢端壞死。這樣的個案報道還有很多，筆者就不一一贅述。
除了個案報道，在2008年國家藥品不良反應(yīng)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息通報》（第2期）中，共收集到有關(guān)安乃近的不良反應(yīng)92例。其中，過敏性休克11例，7例死亡；血液系統(tǒng)反應(yīng)16例，1例死亡；皮膚及其附屬器反應(yīng)31例，4例死亡；泌尿系統(tǒng)反應(yīng)17例，5例死亡；消化系統(tǒng)反應(yīng)9例，1例死亡；另有呼吸心跳停止、大小便失禁等嚴重反應(yīng)8例，1例死亡。
因此，在大多數(shù)醫(yī)生以及藥師眼里，對安乃近早已“聞之色變”，除了基層醫(yī)療機構(gòu)仍在使用之外，城市醫(yī)療機構(gòu)已基本棄用。
可替代藥物眾多，
已完成歷史使命
隨著民族醫(yī)藥工業(yè)的強大，目前市場上解熱鎮(zhèn)痛藥種類眾多，劑型齊全，可以充分滿足各個年齡階層的患者使用。
如果需要退燒或者止痛，可以選擇對乙酰氨基酚或者布洛芬，這兩種藥物也是目前市場上主流的退熱藥物。
雖然對乙酰氨基酚可能會引起嚴重藥物性肝炎，但成人在每日2g以內(nèi)的常規(guī)劑量下使用則基本上不會發(fā)生，兒童根據(jù)體重換算后的劑量使用同樣比較安全。
布洛芬屬于丙酸衍生物，除了惡心、腹部不適等胃腸道反應(yīng)常見外，常規(guī)劑量下使用基本上不會發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。
無獨有偶，
那些退市的明星藥物
不只是安乃近，在現(xiàn)代藥物治療史上，還有很多藥物因為嚴重甚至致畸致死而退出市場。在這些藥物里面，尤以“反應(yīng)停事件”影響深遠。
沙利度胺又稱反應(yīng)停，于1956年首先在西德上市，用于治療妊娠反應(yīng)，緩解孕婦緊張反應(yīng)。因其治療孕吐效果好，迅速風行于歐洲、亞洲、澳洲、北美洲（不包括美國）及拉丁美洲的17個國家。
1961年10月，三位德國醫(yī)生在西德婦科學(xué)家會議上報告了一些海豹肢畸形患兒的病例，引起了大家的重視。這僅僅只是開始，以后其他地方關(guān)于海豹肢畸形患兒的報告接踵而來，這些新生嬰兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臂部和腿部，手和腳直接連在身體上。
▲2017年BBC報道中，“反應(yīng)停事件”的幸存者Analia Munoz（左二）（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
經(jīng)過長時間的流行病調(diào)查，證實海豹肢畸形的發(fā)生與患兒的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥在世界各地共引起畸形1萬余人，僅在西德就有6000到8000例。
值得注意的是，盡管“反應(yīng)停事件”的危害如此之大，但是對進口藥品審批嚴格把關(guān)的美國、瑞士和東德基本上沒有受到影響。
除此以外，因為嚴重不良反應(yīng)而退市的藥物，還有氯碘羥喹、二磺二乙基錫、二硝基苯酚及苯丙醇胺等。
近年來，我國對于藥品不良反應(yīng)工作越來越重視，不良反應(yīng)監(jiān)測工作基本上與國際接軌。隨著監(jiān)測數(shù)據(jù)的不斷積累，以及替代藥物的增多，因不良反應(yīng)被國內(nèi)或者國外藥監(jiān)部門點名的藥物可能會面臨禁用或者限制使用的風險，比如羅非昔布、多潘立酮、孟魯斯特納等。
