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安乃近退出歷史舞臺,“退燒神藥”的百年起落

時間:2020-04-21 15:20來源:網(wǎng)絡(luò)整理 瀏覽:
來源:科普中央廚房|北京科技報編輯/吉菁菁新媒體編輯/聶淑芳撰文/趙寧(北京大學(xué)第一醫(yī)院副主任藥師、互聯(lián)網(wǎng)藥師集團“藥事網(wǎng)”創(chuàng)始人)“

來源:科普中央廚房 | 北京科技報

編輯/吉菁菁新媒體編輯/聶淑芳撰文/趙寧(北京大學(xué)第一醫(yī)院副主任藥師、互聯(lián)網(wǎng)藥師集團“藥事網(wǎng)”創(chuàng)始人)

退燒神藥”安乃近因其頻發(fā)嚴重副作用,一直以來備受爭議。近日,國家藥監(jiān)局宣布安乃近正式退出歷史舞臺。來看安乃近誕生百年歷史。

曾幾何時,這種被裝在塑料袋中的扁扁白色藥片,因為起效快、價格便宜,成為國人退熱鎮(zhèn)痛的首選“神藥”。

1952年,它被上海五洲制藥廠研制成功,國內(nèi)面市后,一度與阿司匹林、過乙酰氨基酚(即撲熱息痛)齊名。使用近70年后,該藥在近日被“宣判死刑”,國家藥監(jiān)局接連公布了兩個重要通告:《關(guān)于注銷安乃近注射液等品種藥品注冊證書的通告》(2020年第29號)和《關(guān)于修訂安乃近相關(guān)品種說明書的通告》(2020年第34號)。

 (圖片來自網(wǎng)絡(luò)) (圖片來自網(wǎng)絡(luò))

藥監(jiān)局要求,立刻停用安乃近注射液、安乃近氯丙嗪注射液、小兒安乃近灌腸液、安乃近滴劑、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小兒解熱栓在我國的生產(chǎn)、銷售和使用,對安乃近相關(guān)品種修訂說明書。連續(xù)兩條關(guān)于“安乃近”的重磅公告,一下子讓這個沉寂多年的“老藥”火了一把。下面,我們一起來看看安乃近的那些事。

優(yōu)勢明顯

風靡一時,后被多國禁用

安乃近是一個名副其實的老藥,從最初發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在,剛好100年。在這百年時間里,安乃近也是命途多舛,經(jīng)歷了“人生”的起起落落。早在1920年,德國HoechstAG公司合成了一種解熱鎮(zhèn)痛藥,也就是現(xiàn)在的安乃近(metamizole sodium)。2年后,德國將其作為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥上市。

作為吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥,安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物,具有止痛、抗炎、抗風濕的作用,主要用于高熱時的解熱,也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等,亦可用于急性風濕性關(guān)節(jié)炎。自上市以來,安乃近在世界各國作為非處方“退燒神藥”而風靡一時,廣泛使用了半個世紀。

無論是與更早上市的阿司匹林還是更晚上市的對乙酰氨基酚相比,安乃近似乎都有比較明顯的優(yōu)勢。除了解熱鎮(zhèn)痛作用類似之外,安乃近一般不會引起嚴重的腎功能損害,也不會因兒童使用而出現(xiàn)阿司匹林特有的瑞夷綜合征,更不會像對乙酰氨基酚那樣過量服用后會發(fā)生藥物性肝炎甚至爆發(fā)性肝衰竭。

然而,好景不長,隨著安乃近的廣泛使用,其嚴重副作用也不斷表現(xiàn)出來,這也為各個國家陸續(xù)禁用埋下了伏筆。

 ▲安乃近致皮疹及過敏性休克的案例有很多(圖片來自網(wǎng)絡(luò)) ▲安乃近致皮疹及過敏性休克的案例有很多(圖片來自網(wǎng)絡(luò))

最為明顯的不良反應(yīng)表現(xiàn)在血液系統(tǒng)方面,可能引起嚴重的粒細胞缺乏癥,并且發(fā)病迅速,嚴重者會危及生命。在上世紀20年代,氨基比林被發(fā)現(xiàn)可以引起粒細胞減少,而安乃近由氨基比林與亞硫酸鈉組成,據(jù)此推測安乃近引起粒細胞減少發(fā)生率為1/120,即每120個服用安乃近的人會有1個人出現(xiàn)粒細胞減少。

到了上世紀30年代,瑞典已經(jīng)有了與安乃近有關(guān)的不良反應(yīng)報告。在1974年3月,當時數(shù)據(jù)顯示安乃近導(dǎo)致粒細胞缺乏的發(fā)生率是1/3000,雖然比之前預(yù)測的發(fā)生率要低,但瑞典還是撤除了市場上所有含安乃近成分的藥品。緊接著在1977年,同樣是鑒于安乃近潛在性致粒細胞缺乏的嚴重不良反應(yīng),美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)要求禁用已上市安乃近的全部劑型。隨后,澳大利亞、日本、伊朗等先后已有30多個國家明令禁用或限用安乃近。

雪上加霜的是,除了嚴重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)之外,安乃近還可以引起嚴重過敏反應(yīng),如重癥藥疹、過敏性休克等。

國情所限,

國內(nèi)使用將近70年

作為老牌解熱鎮(zhèn)痛藥,在相當長的時間里,明星藥物安乃近幾乎就是國人退燒首選藥。直到1997年,安乃近在我國的產(chǎn)銷量仍然位居解熱鎮(zhèn)痛藥的前列。也就是在這段時間,國外一些發(fā)達國家開始陸續(xù)禁用安乃近,但是世界上使用安乃近的國家還有很多,國內(nèi)安乃近藥廠也開始將該藥物出口,并一舉成為了繼德國之后的出口大國,主要出口德國、丹麥、荷蘭等國,其中經(jīng)香港轉(zhuǎn)口貿(mào)易的數(shù)量也很大,而我國也快速崛起了多家生產(chǎn)安乃近的制藥廠。

其實,在國外一些發(fā)達國家宣布禁用安乃近時,我國衛(wèi)生部已經(jīng)開始重視安乃近的不良反應(yīng)。在1982年,我國衛(wèi)生部發(fā)布了《關(guān)于公布淘汰127種藥品的通知》,將復(fù)方安乃近片列為淘汰藥品,但對于安乃近的片劑、滴劑及注射劑則沒有進行限制。

作為一個大眾熟知的退燒藥,即使是90后出生的人群,也不會對它陌生。以筆者為例,小時候發(fā)燒了一般都是在村衛(wèi)生室就診,醫(yī)生給開的退燒藥都是安乃近,這一現(xiàn)象在廣大的農(nóng)村地區(qū)尤為明顯。即使是在醫(yī)藥工業(yè)強大的今天,在基層醫(yī)療機構(gòu),仍然能夠見到大瓶裝的安乃近片。

禁用的背后,

是高發(fā)的不良反應(yīng)

從1982年淘汰復(fù)方安乃近片至今,將近40年的時間里,國家權(quán)威部門始終沒有對安乃近再采取進一步的限制動作,但并不就意味著安乃近不會發(fā)生不良反應(yīng)。

恰恰相反的是,隨著國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的不斷完善,安乃近的不良反應(yīng)越發(fā)表現(xiàn)明顯。

早在1986年,陳幕廉等研究者已經(jīng)報告了1例安乃近引起鐵粒幼細胞性貧血的不良反應(yīng)報告。1987年,張?zhí)禅P報道了1例安乃近所致急性再生障礙性貧血;宋福蓮報道了2例孕婦服用安乃近片后導(dǎo)致腹中胎兒死亡的病例。1994年,謝汝定報道了1例口服安乃近致昏迷以及肢端壞死。這樣的個案報道還有很多,筆者就不一一贅述。

除了個案報道,在2008年國家藥品不良反應(yīng)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息通報》(第2期)中,共收集到有關(guān)安乃近的不良反應(yīng)92例。其中,過敏性休克11例,7例死亡;血液系統(tǒng)反應(yīng)16例,1例死亡;皮膚及其附屬器反應(yīng)31例,4例死亡;泌尿系統(tǒng)反應(yīng)17例,5例死亡;消化系統(tǒng)反應(yīng)9例,1例死亡;另有呼吸心跳停止、大小便失禁等嚴重反應(yīng)8例,1例死亡。

因此,在大多數(shù)醫(yī)生以及藥師眼里,對安乃近早已“聞之色變”,除了基層醫(yī)療機構(gòu)仍在使用之外,城市醫(yī)療機構(gòu)已基本棄用。

可替代藥物眾多,

已完成歷史使命

隨著民族醫(yī)藥工業(yè)的強大,目前市場上解熱鎮(zhèn)痛藥種類眾多,劑型齊全,可以充分滿足各個年齡階層的患者使用。

如果需要退燒或者止痛,可以選擇對乙酰氨基酚或者布洛芬,這兩種藥物也是目前市場上主流的退熱藥物。

雖然對乙酰氨基酚可能會引起嚴重藥物性肝炎,但成人在每日2g以內(nèi)的常規(guī)劑量下使用則基本上不會發(fā)生,兒童根據(jù)體重換算后的劑量使用同樣比較安全。

布洛芬屬于丙酸衍生物,除了惡心、腹部不適等胃腸道反應(yīng)常見外,常規(guī)劑量下使用基本上不會發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。

無獨有偶,

那些退市的明星藥物

不只是安乃近,在現(xiàn)代藥物治療史上,還有很多藥物因為嚴重甚至致畸致死而退出市場。在這些藥物里面,尤以“反應(yīng)停事件”影響深遠。

沙利度胺又稱反應(yīng)停,于1956年首先在西德上市,用于治療妊娠反應(yīng),緩解孕婦緊張反應(yīng)。因其治療孕吐效果好,迅速風行于歐洲、亞洲、澳洲、北美洲(不包括美國)及拉丁美洲的17個國家。

1961年10月,三位德國醫(yī)生在西德婦科學(xué)家會議上報告了一些海豹肢畸形患兒的病例,引起了大家的重視。這僅僅只是開始,以后其他地方關(guān)于海豹肢畸形患兒的報告接踵而來,這些新生嬰兒的上肢、下肢特別短,甚至沒有臂部和腿部,手和腳直接連在身體上。

▲2017年BBC報道中,“反應(yīng)停事件”的幸存者Analia Munoz(左二)(圖片來自網(wǎng)絡(luò))▲2017年BBC報道中,“反應(yīng)停事件”的幸存者Analia Munoz(左二)(圖片來自網(wǎng)絡(luò))

經(jīng)過長時間的流行病調(diào)查,證實海豹肢畸形的發(fā)生與患兒的母親在懷孕期間服用沙利度胺有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn),該藥在世界各地共引起畸形1萬余人,僅在西德就有6000到8000例。

值得注意的是,盡管“反應(yīng)停事件”的危害如此之大,但是對進口藥品審批嚴格把關(guān)的美國、瑞士和東德基本上沒有受到影響。

除此以外,因為嚴重不良反應(yīng)而退市的藥物,還有氯碘羥喹、二磺二乙基錫、二硝基苯酚及苯丙醇胺等。

近年來,我國對于藥品不良反應(yīng)工作越來越重視,不良反應(yīng)監(jiān)測工作基本上與國際接軌。隨著監(jiān)測數(shù)據(jù)的不斷積累,以及替代藥物的增多,因不良反應(yīng)被國內(nèi)或者國外藥監(jiān)部門點名的藥物可能會面臨禁用或者限制使用的風險,比如羅非昔布、多潘立酮、孟魯斯特納等。

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