專題：《科學(xué)大家》聚焦新型冠狀病毒
實(shí)時(shí)疫情入口
出品：科技《科學(xué)大家》、未來(lái)論壇
主講嘉賓：侯金林 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心主任，廣東省肝臟疾病研究所所長(zhǎng)
最近新冠病毒無(wú)癥狀感染作為一個(gè)熱點(diǎn)，引起了大家的關(guān)注。新冠病毒可以引起各種疾病譜，而且臨床上有一些預(yù)警指標(biāo)，可以預(yù)測(cè)病人是不是會(huì)加重轉(zhuǎn)成重癥或者危重癥。在洪湖的時(shí)候南方醫(yī)院的黨委書記朱書記親自帶隊(duì)，希望在洪湖建立一個(gè)管理新冠病毒感染的洪湖模式。這個(gè)模式不光關(guān)注到醫(yī)院病人的救治，也要關(guān)注到社區(qū)的篩查。
1月10日我到達(dá)湖北荊州，3月20日回到廣州。這期間先后去過(guò)荊州洪湖等地及武漢漢口，幫助討論和協(xié)調(diào)我們醫(yī)院兩支醫(yī)療隊(duì)在漢口和洪湖的一些工作。
洪湖是一個(gè)魚(yú)米之鄉(xiāng)，洪湖市有95萬(wàn)人口，離武漢差不多1.5-2小時(shí)的車程。我們?nèi)サ胶楹院蠖挤浅Ｏ矚g這個(gè)地方，甚至我們南方醫(yī)院醫(yī)療隊(duì)的很多同事說(shuō)愿意為洪湖拼命。政府主導(dǎo)并統(tǒng)一規(guī)劃，把整個(gè)洪湖醫(yī)療單位整合，功能分類收治，然后綜合救治。在這里我們根據(jù)病情的輕重設(shè)計(jì)了預(yù)警區(qū)，同時(shí)康復(fù)后的病人繼續(xù)留在康復(fù)區(qū)進(jìn)行隨訪和管理。
病毒感染特征總論
針對(duì)大家最近特別關(guān)注的無(wú)癥狀感染，不同的專業(yè)理解不一樣，甚至引發(fā)了爭(zhēng)論。這里給大家解釋一下普通民眾如何理解有關(guān)病癥感染后的特征，無(wú)癥狀感染的特點(diǎn)、機(jī)制以及意義。
實(shí)際上病毒感染有很多類型的疾病，新冠肺炎是呼吸道傳播的疾病，乙肝可以通過(guò)母嬰傳播，艾滋病可以通過(guò)血液傳播。這里我們特別提到新冠病毒的感染主要是通過(guò)呼吸道傳播，在相對(duì)封閉的環(huán)境中存在氣溶膠傳播的可能。之前有報(bào)道稱在糞便中檢測(cè)到新冠病毒的核酸，但目前還并不清楚對(duì)整個(gè)疫情防控是否有影響。乙肝和HIV感染會(huì)有垂直傳播，但新冠病毒并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)垂直傳播的證據(jù)。
新冠病毒的傳染源除了有癥狀的病人以外還涉及到無(wú)癥狀感染人群。大家都在關(guān)注無(wú)癥狀感染有多大的比例，因?yàn)椴煌难芯炕蚴悄Ｐ屯茖?dǎo)取的分母不一樣，因此報(bào)道的無(wú)癥狀感染比例相差非常大，低的有1%-2%，高的達(dá)40%-60%。
一般認(rèn)為病毒感染以后可以在宿主體內(nèi)局部擴(kuò)散，局部擴(kuò)散指病毒侵入機(jī)體后在局部組織里增殖，比如腸道病毒在咽部上皮細(xì)胞及局部淋巴組織，呼吸道病毒在上呼吸道粘膜的上皮細(xì)胞增殖形成感染。但是大多數(shù)經(jīng)典病毒是體內(nèi)擴(kuò)散，通過(guò)血液和淋巴系統(tǒng)感染，然后形成兩次病毒血癥。
因此，病毒感染以后可以有局部感染，只入侵局部細(xì)胞，還可以形成全身感染，經(jīng)過(guò)血液、淋巴液和神經(jīng)組織擴(kuò)散以后，引起多器官和多系統(tǒng)的損害。
病毒感染的結(jié)果：病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用維持動(dòng)態(tài)平衡，如果免疫系統(tǒng)占優(yōu)勢(shì)，病毒被清除，有可能獲得免疫或者沒(méi)有免疫；如果病毒占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生持續(xù)性感染；兩者互為優(yōu)勢(shì)可以導(dǎo)致慢性感染和復(fù)發(fā)。
顯然目前為止我們認(rèn)為新冠病毒是一個(gè)急性感染，因?yàn)闄C(jī)體免疫占優(yōu)勢(shì)，然后病毒很快會(huì)被清除掉，所以機(jī)體免疫在控制和清除病毒當(dāng)中起著非常重要的作用。
傳染病領(lǐng)域里的“冰山現(xiàn)象”
在傳染病領(lǐng)域里，無(wú)論是病毒還有細(xì)菌感染都有不同的轉(zhuǎn)歸。一些細(xì)菌和病毒感染以后我們叫它“冰山現(xiàn)象”，因?yàn)橛猩俨糠植∪藭?huì)引起嚴(yán)重感染致死，大部分病人是輕型或者普通型。有一定比例的病人是隱性感染或者亞臨床感染，這里我們沒(méi)有使用無(wú)癥狀感染這個(gè)詞。還有部分人群，受暴露以后沒(méi)有感染。
病人的分類類型主要取決于機(jī)體免疫，是病毒和機(jī)體免疫相互作用的結(jié)果，如果病毒侵入機(jī)體數(shù)量大且超常復(fù)制，那它可以引起重癥或者危重癥。病毒侵入機(jī)體以后大量復(fù)制產(chǎn)生免疫反應(yīng)比較強(qiáng)，可以引起普通型和輕型感染。
病毒侵入機(jī)體可以產(chǎn)生免疫應(yīng)答但沒(méi)有產(chǎn)生明顯的病理?yè)p害，是隱性感染或者亞臨床感染。如果病毒侵入機(jī)體以后很快被清除掉且無(wú)免疫應(yīng)答，這些是暴露以后沒(méi)有被感染的。
以流行性腦脊髓膜炎為例，真正發(fā)生流腦形成腦膜炎的人只有1%-2%，還有不到10%的人是上呼吸道感染，另外90%是隱性感染。也有很多其它病毒性感染包含隱性感染，例如常見(jiàn)的乙型肝炎也有隱性感染。
以我們目前對(duì)新冠病毒的認(rèn)知為例，我們還不清楚到底有多大比例是隱性感染或者亞臨床感染。中國(guó)武漢封城以后采取這么嚴(yán)格的措施，對(duì)于隱性感染的比例還需要做大規(guī)?？贵w篩查。
急性感染和持續(xù)性感染
病毒感染以后可以有急性感染和持續(xù)性感染。持續(xù)感染里包括慢性感染、潛伏感染和慢病毒感染。慢性感染是指病毒可以持續(xù)在體內(nèi)存在，并經(jīng)?；蜷g歇性向體外排放，表現(xiàn)為無(wú)癥狀，這種長(zhǎng)期攜帶病毒最終會(huì)導(dǎo)致重要的靶器官損害，比如乙肝病毒不斷的累積形成慢性肝炎、肝硬化，最終會(huì)導(dǎo)致肝癌。
潛伏性感染是指原發(fā)感染后，病毒隱伏在體內(nèi)，間接性引起急性發(fā)作，這里有代表性的是水痘-帶狀皰疹病毒的感染。
慢病毒感染是指經(jīng)顯性或隱形感染后，潛伏期相當(dāng)長(zhǎng)，一旦發(fā)病即以亞急性、進(jìn)行性發(fā)展，直至死亡。有的人會(huì)把HIV歸為慢病毒感染。
影響病毒持續(xù)性感染的因素主要是病毒因素和宿主因素。病毒因素：病毒形成慢性感染，發(fā)生免疫逃逸，病毒潛伏和隱匿。有的病毒會(huì)形成免疫耐受，比如乙肝和HIV；宿主的因素：比如特異性T細(xì)胞免疫功能低下、B細(xì)胞不能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體以及免疫耐受都可以形成慢性感染。到現(xiàn)在為止新冠病毒感染是沒(méi)有慢性感染的證據(jù)的。
人體抗病毒依靠各種免疫，包括特異性免疫和非特異性免疫。皮膚黏膜屏障、干擾素等細(xì)胞因子是非特異性免疫，特異性免疫包括T細(xì)胞介導(dǎo)和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。
抗病毒感染的免疫中體液免疫非常重要，病毒感染以后可以產(chǎn)生特異性的抗體，包括IgA、IgM和IgG?，F(xiàn)在為止還沒(méi)有新冠病毒感染以后IgA的試劑。IgM出現(xiàn)早，持續(xù)時(shí)間短，一般是近期感染的標(biāo)志。IgG是在隨著IgM出現(xiàn)以后的，出現(xiàn)時(shí)間比IgM晚，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，為既往感染的標(biāo)志。
不同的疾病產(chǎn)生抗體的特點(diǎn)不一樣，比如說(shuō)2003年SARS流行以后，我們檢測(cè)了我們整個(gè)醫(yī)院的工作人員，對(duì)比部分病人，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)隱性感染的病人。而登革熱感染就有隱性感染的比例，這種抗體產(chǎn)生以后有的是中和抗體，具有保護(hù)作用。
最近也有報(bào)道說(shuō)新冠病毒和SARS有一定的差別免疫，它們有一些表位有共同特點(diǎn)，就是說(shuō)將來(lái)制備出的多表位冠狀病毒的疫苗可能同時(shí)預(yù)防不同的冠狀病毒的感染。
抗體產(chǎn)生，剛才我說(shuō)到有它的規(guī)律。這里我以乙型肝炎為例，病毒感染以后首先出現(xiàn)表面抗原，如果是急性感染，相繼出現(xiàn)IgM，最終又相繼出現(xiàn)三個(gè)抗體，核心抗體、表面抗體和e抗體，大部分免疫的病人如果打疫苗只產(chǎn)生表面抗體。
新冠病毒感染疾病譜和危重預(yù)警
了解了病毒感染的特征、結(jié)局和轉(zhuǎn)歸，我們?cè)倩剡^(guò)頭來(lái)理解新冠肺炎的臨床表現(xiàn)，同時(shí)還有實(shí)驗(yàn)室的一些關(guān)鍵指標(biāo)的變化。我們關(guān)注到有淋巴細(xì)胞的減少、C反應(yīng)蛋白的升高以及D-二聚體的升高，這在重型和危重癥病人中更明顯。臨床上根據(jù)病人的特點(diǎn)分成輕型、普通型、重型和危重型。
不同地區(qū)和不同感染階段的臨床類型的構(gòu)成比是不一樣的。武漢的構(gòu)成比里，危重和死亡比例比非武漢的高，現(xiàn)在輸入病人主要靠快速篩查發(fā)現(xiàn)，所以輕癥、無(wú)癥狀的病人占的比例更高，重癥和死亡病人比例會(huì)非常低。從廣東省的數(shù)據(jù)庫(kù)看，死亡的病人都非常少。
年齡是非常重要的復(fù)合因素。年齡大，危重癥病人構(gòu)成的比例高，不同性別的比例是差不多的。
在前六版的指南（即新冠肺炎診療方案指南）里并沒(méi)有說(shuō)哪些病人會(huì)有預(yù)警加重的指標(biāo)。在第七版列出了一些指標(biāo)，成人淋巴細(xì)胞進(jìn)行下降，有白介素6、C反應(yīng)蛋白升高、乳酸升高，肺內(nèi)病變迅速進(jìn)展，這些指標(biāo)表明有加重的可能。
開(kāi)發(fā)重癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型
我們想開(kāi)發(fā)重癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，來(lái)分析哪些指標(biāo)可能導(dǎo)致病人加重，特別是在高流行地區(qū)，如果我們盡早發(fā)現(xiàn)病人有加重的可能性，然后重點(diǎn)管理，進(jìn)行干預(yù)，有可能避免出現(xiàn)嚴(yán)重的后果。
我們結(jié)構(gòu)性地分析了廣東省33家醫(yī)院收治輕、中度病人，總共1138例。我們將其中818例患者作為建模隊(duì)，將湖北省武漢漢口醫(yī)院、洪湖醫(yī)院篩出來(lái)的320名輕癥病人作為驗(yàn)證組，所有病人按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方案判斷病情的輕重。
我們分析了全部病人，包括病情加重和沒(méi)有加重的臨床特點(diǎn)和數(shù)據(jù)?？梢苑浅Ｇ宄乜吹侥信疀](méi)有差異，經(jīng)過(guò)多因素分析以后篩選出年齡、是否有慢性病史（糖尿病、高血壓、呼吸道系統(tǒng)疾?。?、白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例、C反應(yīng)蛋白是否大于25以及D-二聚體這幾個(gè)指標(biāo)。
然后我們把病人分成了低危險(xiǎn)組、中危險(xiǎn)組、高危險(xiǎn)組，可以看到高危險(xiǎn)組差不多40%的病人在住院14天之內(nèi)情況會(huì)轉(zhuǎn)變成加重。
新冠病毒感染管理：湖北洪湖模式
我們進(jìn)一步用洪湖的驗(yàn)證組，可以看到同樣的趨勢(shì)，洪湖總的加重比例是要低的。我們參考第一階段在武漢和廣東早期分析的數(shù)據(jù)，到洪湖以后把病人進(jìn)行分級(jí)管理，把洪湖的醫(yī)療機(jī)構(gòu)全部整合到一體化管理，病人分成危重癥區(qū)、重癥預(yù)警區(qū)輕癥病區(qū)和出院觀察區(qū)，根據(jù)一些指標(biāo)把高風(fēng)險(xiǎn)的病人重點(diǎn)管理，輕癥的確診病人主要在臨時(shí)板房醫(yī)院，輕癥的疑似病人也在這里，出院病人放在民營(yíng)醫(yī)院和中醫(yī)院進(jìn)行出院后的隨訪。
加強(qiáng)無(wú)癥狀感染的監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)
隨著整體國(guó)內(nèi)疫情防控形勢(shì)的好轉(zhuǎn)，無(wú)癥狀感染成為一個(gè)熱點(diǎn)。國(guó)家專門發(fā)布了有關(guān)新冠病毒感染肺炎無(wú)癥狀感染者的管理指南，特別是在管理指南里重申了無(wú)癥狀感染具有傳染性，有傳播風(fēng)險(xiǎn)，要加強(qiáng)無(wú)癥狀感染的監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)，而且把無(wú)癥狀感染列入了疫情上報(bào)數(shù)據(jù)，同時(shí)對(duì)無(wú)癥狀感染者密切觀察14天。
大家可以看到最近包括廣東的輸入病例，廣州的外籍人口特別是非洲人群的有關(guān)感染情況，我可以負(fù)責(zé)任地告訴大家，網(wǎng)絡(luò)上有很多人說(shuō)那里有一千人感染的數(shù)據(jù)是不實(shí)的。我統(tǒng)計(jì)到4月9日的時(shí)候31個(gè)省市有醫(yī)學(xué)觀察的無(wú)癥狀感染人員有1097個(gè)病人，其中境外輸入的是349例，無(wú)癥狀感染的密切接觸者累計(jì)到71萬(wàn)多。
無(wú)癥狀感染或者亞臨床感染，沒(méi)有臨床癥狀，胸片也正常，主要是通過(guò)核酸手段檢測(cè)出來(lái)的。目前大家在探討是不是核酸和抗體的聯(lián)合篩查能進(jìn)一步幫助我們快速鑒定無(wú)癥狀感染者的類型。比如說(shuō)如果無(wú)癥狀感染者或者密切接觸者已經(jīng)產(chǎn)生了IgG抗體，沒(méi)有核酸，是不是可以取消隔離，這樣可以減少醫(yī)學(xué)觀察的成本。
上圖數(shù)據(jù)，是我們?cè)诤边M(jìn)行統(tǒng)計(jì)的。我們使用核酸和兩種抗體試劑盒檢測(cè)747個(gè)密切接觸者的核酸和抗體情況，可以看到有28人核酸陽(yáng)性，占總量的3.7%。我也問(wèn)了廣州市的CDC，他們差不多有4000多密切接觸者去篩檢核酸，差不多也是2%左右接觸者核酸陽(yáng)性。這樣可以看到核酸陽(yáng)性和陰性密切接觸人群抗體的水平，可以看到核酸陽(yáng)性的人和陰性的密切接觸者的抗體水平差不多。不同年齡產(chǎn)生抗體比例也差不多，男女沒(méi)有差別。
在密切接觸者人群當(dāng)中，3.7%是核酸陽(yáng)性，而抗體陽(yáng)性占11%。很顯然有一些人可能用咽拭子查不到病毒，只檢測(cè)到抗體，而且這種人群在密切接觸者當(dāng)中比例比較大?，F(xiàn)在中國(guó)批準(zhǔn)了很多抗體檢測(cè)的試劑盒，包括膠體金以及化學(xué)發(fā)光的試劑盒，可能后續(xù)需要做大規(guī)模的抗體篩查來(lái)評(píng)估采取什么樣的防控策略。還有在海關(guān)我們是否可以采用核酸和抗體的聯(lián)檢去評(píng)估病人的感染和免疫狀態(tài)，進(jìn)一步分類進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理。這都是后續(xù)需討論的問(wèn)題。
如何描繪出一個(gè)群體新冠病毒感染結(jié)局的全貌？我們已經(jīng)清楚到底多少比例病人死亡，各個(gè)國(guó)家報(bào)道的不一樣，美國(guó)和意大利相對(duì)比較高，高的在10%。重癥和危重癥大概占15%左右，輕癥和普通型占80%，我們現(xiàn)在不知道在不同人群中隱性感染或者亞臨床或者無(wú)癥狀感染到底占多大的比例。我只是給大家展示，在特定的洪湖地區(qū)，在密切接觸人群中有11%的人產(chǎn)生了抗體。在其它地區(qū)到底如何還需要很多數(shù)據(jù)去進(jìn)一步了解。
到底是“倒三角”還是“正三角”，現(xiàn)在還不知道整體情況。這次大家關(guān)注到群體免疫的概念引發(fā)了很多爭(zhēng)論，如果死亡率非常低，重癥的病人也非常低，那通過(guò)自然感染產(chǎn)生群體免疫的概念可能相對(duì)就會(huì)站得住腳。
（該數(shù)據(jù)來(lái)自于講者所在醫(yī)院的研究，由講者提供）
最后，我來(lái)總結(jié)一下。本次通過(guò)一些數(shù)據(jù)給大家分享了新冠病毒感染總體為什么會(huì)有不同的結(jié)局、哪部分病人可能從輕癥和普通型轉(zhuǎn)為重癥或者加重以及無(wú)癥狀感染。特別感謝李杰教授給我的指導(dǎo)，他提供了有關(guān)病毒感染后轉(zhuǎn)歸內(nèi)容的幻燈片，也感謝所有參與工作的，包括武漢和廣東醫(yī)療隊(duì)的同事，非常感謝！
（注：本文根據(jù)侯金林在“《理解未來(lái)》科學(xué)講座：病毒與人類健康-專題科普”第六期演講整理而來(lái)，有刪減，PPT圖片由講者提供，未經(jīng)允許不得使用）
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