來源：中國科學(xué)報(bào)
4月9日晚，中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤在《自然—免疫學(xué)綜述》在線發(fā)表了題為《新冠肺炎的免疫病理及其對(duì)于治療的啟示》的評(píng)述文章。
據(jù)悉，《自然—免疫學(xué)綜述》隸屬自然出版集團(tuán)，會(huì)定向向有學(xué)術(shù)影響力的著名科學(xué)家約稿。
此前，曹雪濤已分別于2015年和2019年在該雜志應(yīng)邀發(fā)表兩篇綜述性評(píng)論長文。其中，2015年發(fā)表的綜述為我國學(xué)者在此期刊發(fā)表的第一篇綜述性評(píng)論長文。
此次評(píng)述發(fā)表的寓意如何？應(yīng)該從免疫學(xué)的哪些角度去研究新冠肺炎的機(jī)理和治療問題？對(duì)全球抗擊新冠肺炎疫情有何建議？《中國科學(xué)報(bào)》專訪了曹雪濤，請(qǐng)他就相關(guān)問題作出解答。
《中國科學(xué)報(bào)》：《自然—免疫學(xué)綜述》何時(shí)向您提出了此次約稿？約稿的背景和要求是什么？
曹雪濤：3月16日雜志向我約稿，那時(shí)英國的新冠肺炎疫情開始受到各方關(guān)注。大家在討論如何應(yīng)對(duì)的過程中，越來越意識(shí)到借鑒中國疫情防控措施與經(jīng)驗(yàn)的重要性。
特別是他們陸續(xù)看到中國在重癥新冠肺炎患者臨床治療方面的報(bào)道，這部分重癥患者怎么治好的、用了什么方法，學(xué)界非常感興趣。
因此，他們希望我從免疫學(xué)的角度向國際同行介紹新冠肺炎的免疫病理特點(diǎn)以及對(duì)臨床治療和相關(guān)藥物研發(fā)的啟示。
《中國科學(xué)報(bào)》：有別于之前的綜述長文，這篇評(píng)述為何僅2頁？您想通過這篇評(píng)述，陳述什么觀點(diǎn)？
曹雪濤：這是一篇簡(jiǎn)要評(píng)述，而不是綜述，這個(gè)雜志很少刊發(fā)評(píng)述文體。雜志是希望盡快及時(shí)介紹新冠肺炎某一專題方面的相關(guān)情況，供生物醫(yī)學(xué)界同行參考。
其實(shí)，目前很多雜志都開設(shè)了新冠肺炎特殊欄目，甚至是投稿的綠色通道。
新冠肺炎是全人類面對(duì)的共同挑戰(zhàn)，因此雜志方面提出要求，希望能夠簡(jiǎn)潔明了，快點(diǎn)寫好。具體要求是1500字以內(nèi)、10篇參考文獻(xiàn)。我在寫稿的過程中，新冠肺炎相關(guān)的新文章接二連三地發(fā)表，陸陸續(xù)續(xù)我寫了3000多字，最后只能刪減。
所以我在評(píng)述最后的致謝中說明，由于字?jǐn)?shù)限制，對(duì)未能引用的研究成果表示歉意。
在這篇評(píng)述中集中寫了一個(gè)主題，即免疫在新冠肺炎的發(fā)病和治療中起什么作用，圍繞免疫病理，討論免疫調(diào)節(jié)怎么影響新冠肺炎的轉(zhuǎn)歸和治療，從而進(jìn)一步探索新冠肺炎治療的新靶標(biāo)和干預(yù)的新途徑。
《中國科學(xué)報(bào)》：評(píng)述中，關(guān)于中醫(yī)藥治療新冠肺炎療效的內(nèi)容，您引用了個(gè)人與鐘南山院士交流的觀點(diǎn)，并做了標(biāo)注，這是否有特殊原因？
曹雪濤：這部分內(nèi)容，雖然在文中就一句話，其實(shí)是用精煉的語言，表達(dá)了一個(gè)態(tài)度。
中醫(yī)藥確實(shí)為抗擊新冠肺炎疫情發(fā)揮了作用。我和張伯禮院士經(jīng)常交流，他一直在臨床一線應(yīng)用中醫(yī)藥成果治療各個(gè)階段的新冠肺炎患者，取得了令人矚目的臨床效果。
我與鐘南山院士溝通，從他那里獲悉，他的團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)證明中藥能抑制新冠病毒復(fù)制及其誘導(dǎo)的炎癥因子產(chǎn)生的基礎(chǔ)上（已發(fā)表文章），通過雙盲對(duì)照試驗(yàn)，在臨床上也看到了療效（即將發(fā)表文章）。
于是，雜志同意在文中注明中醫(yī)藥治療新冠肺炎有臨床療效，但當(dāng)時(shí)沒有正式發(fā)表的臨床療效論文可供引用，經(jīng)與雜志編輯部溝通，決定采取與鐘南山院士“個(gè)人交流”的方式。
文中以鐘南山院士全名的形式引用標(biāo)注，我想這反映出了鐘南山院士作為一位中國臨床專家的巨大國際影響力，也體現(xiàn)了中醫(yī)藥在國際學(xué)界越來越受到關(guān)注。
《中國科學(xué)報(bào)》：自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，您都參與了哪些相關(guān)的研究工作？
曹雪濤：我一直關(guān)注著新冠肺炎相關(guān)研究進(jìn)展，包括病毒學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)以及含抗體和疫苗在內(nèi)的藥物研發(fā)，因?yàn)楦腥久庖咭彩俏业难芯款I(lǐng)域。
在疫情早期，因條件所限我的實(shí)驗(yàn)室并沒有開展新冠病毒的相關(guān)研究，但我一直與許多開展相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)室和人員保持交流并提供咨詢指導(dǎo)，給他們提一些思路建議。
目前，我的團(tuán)隊(duì)成員與醫(yī)院合作正在研究免疫炎癥因子與新冠肺炎病理機(jī)制，也與國際同行保持著學(xué)術(shù)交流。
此外，我在2月中下旬給中國工程院遞交過兩個(gè)新冠肺炎疫情防控的政策建言。其一是關(guān)于建立疫情防控預(yù)警預(yù)測(cè)國家科技機(jī)構(gòu)的建議。
在本次新冠肺炎疫情中，社會(huì)廣泛關(guān)注“疫情發(fā)展態(tài)勢(shì)”，以及決策層面如何解答“哪些防控策略與干預(yù)措施有效可行且效率較高”，“前瞻性預(yù)判疾控資源保障需求并動(dòng)態(tài)優(yōu)化部署”等。
實(shí)踐證明，疫情參數(shù)及時(shí)采集、相應(yīng)流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型分析與醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)技術(shù)體系合理應(yīng)用等相結(jié)合，可以為這些問題的解答與疫情的防控提供前瞻性預(yù)警預(yù)判。
我們應(yīng)該有這樣專門的科技機(jī)構(gòu)，考慮到新冠肺炎疫情全球大流行的趨勢(shì)，成立國際聯(lián)合研究中心也很有必要。這不僅可以彰顯中國實(shí)力，也有利于合作共贏，造福全人類。
其二是關(guān)于現(xiàn)階段新冠肺炎疫情防控中境外疫情應(yīng)對(duì)、科技攻關(guān)、衛(wèi)生應(yīng)急管理體系相關(guān)問題的思考與建議，同時(shí)建議國家層面長期堅(jiān)持新冠病毒的相關(guān)研究。
我建議成立一個(gè)專門實(shí)驗(yàn)室或委托現(xiàn)有國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長期穩(wěn)定地研究冠狀病毒的病原學(xué)、免疫學(xué)、疫苗研發(fā)、抗體研制等一系列問題。
這不僅僅是中國所需，也是世界所需。中國的科學(xué)研究，一定要站在國際大背景下去談創(chuàng)新與實(shí)踐。
《中國科學(xué)報(bào)》：新冠肺炎患者機(jī)體出現(xiàn)的免疫反應(yīng)，是保護(hù)性的還是致病性的？有研究提示新冠病毒的抗體依賴性增強(qiáng)作用（ADE），對(duì)此您認(rèn)為這會(huì)給疫苗開發(fā)和抗體治療帶來怎樣的問題？
曹雪濤：感染新冠病毒后，機(jī)體早期啟動(dòng)的天然免疫反應(yīng)起清除病毒的作用，也就是說早期的免疫應(yīng)答反應(yīng)肯定是保護(hù)性的，因此出現(xiàn)了輕癥患者很快痊愈的情形。
但是，當(dāng)免疫過度活化，特別是病毒沒控制?。ㄍ黄屏嗣庖叻谰€），就會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)破壞，從而引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)。
過度炎癥反應(yīng)和免疫紊亂會(huì)損傷肺部等自身組織，導(dǎo)致免疫病理發(fā)生。
相較于其他病毒感染7~10天即可產(chǎn)生大量抗體，新冠病毒的抗體產(chǎn)生需要更長的時(shí)間。新冠病毒抗體在體內(nèi)存在多久、能不能起保護(hù)作用，尚待進(jìn)一步研究。
目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者體內(nèi)抗體產(chǎn)生水平較高，但往往中老年人群中發(fā)展為重癥的較多。
此外，還有兩項(xiàng)臨床分析稱，新冠病毒抗體水平產(chǎn)生越高的人，病程惡化程度越高、比例越大，這提示可能存在新冠病毒ADE效應(yīng)。
因此，新冠病毒抗體的保護(hù)性和致病性，都是值得深入研究的，這是疫苗研發(fā)和基于抗體治療需要關(guān)注的一個(gè)很重要的問題。例如登革熱病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效應(yīng)，其疫苗研發(fā)始終存在難題。
其實(shí)，病毒的疫苗研發(fā)和抗體治療一直面臨病毒變異、病毒免疫原性弱導(dǎo)致抗體療效欠佳、抗體結(jié)合后不殺傷病毒反而加強(qiáng)病毒感染ADE效應(yīng)的挑戰(zhàn)。
從這方面考慮，需要更多的獨(dú)立大樣本臨床研究來證實(shí)或排除新冠病毒ADE的可能性。
《中國科學(xué)報(bào)》：針對(duì)重癥新冠肺炎患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴問題，目前都有哪些治療方法？
曹雪濤：細(xì)胞因子風(fēng)暴是重癥新冠肺炎的一個(gè)重要致病因素。IL-6水平升高是嚴(yán)重新冠肺炎合并ARDS患者預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)，中國科大組織的臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)IL-6受體靶向單克隆抗體療法有效，很多歐洲國家在模仿應(yīng)用。
這提示，中和單克隆抗體對(duì)抗其他促炎細(xì)胞因子可能也有用，潛在的靶點(diǎn)包括IL-1、IL-17及其各自受體。
此外，細(xì)胞因子下游信號(hào)元件的小分子抑制劑可能有希望阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的免疫反應(yīng)。針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療可以借鑒CART細(xì)胞治療。
我們還在重癥新冠肺炎患者中觀察到補(bǔ)體系統(tǒng)激活，這表明如果使用補(bǔ)體抑制劑，可能會(huì)減弱炎癥損傷。希望這些方法能被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，造福患者。
《中國科學(xué)報(bào)》：您在評(píng)述中提到新冠病毒涉及神經(jīng)內(nèi)分泌—免疫相互作用，這是什么概念？
曹雪濤：眾所周知，病毒感染后天然免疫應(yīng)答釋放的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放糖皮質(zhì)激素和其他神經(jīng)多肽，從而調(diào)控免疫應(yīng)答，這涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用的應(yīng)激性紊亂。
新冠病毒已從人體的呼吸道、糞便、淚液等樣本中分離出來，也就是說病毒感染了多個(gè)組織器官。
近日美國報(bào)道發(fā)現(xiàn)一名新冠病毒感染者的腦部受損，那么新冠病毒是否能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否能促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)的病理神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的釋放，影響呼吸功能和ARDS的發(fā)病機(jī)制，是促進(jìn)患者康復(fù)還是導(dǎo)致病情惡化，都值得研究。
《中國科學(xué)報(bào)》：全球抗擊新冠肺炎疫情將是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。對(duì)此，您有什么建議？
曹雪濤：在新冠肺炎目前全球大流行的背景下，我們還沒有找到抗擊新冠病毒的特效藥。
我國之所以控制住了疫情，最突出的還是我們的社會(huì)組織力，黨中央國務(wù)院一聲令下，社會(huì)各組織積極響應(yīng)號(hào)召，全國范圍內(nèi)務(wù)實(shí)參與，同時(shí)科技攻關(guān)及時(shí)跟上，及時(shí)控制住了疫情蔓延，這種制度優(yōu)勢(shì)是國外難以比擬的。
抗擊疫情，我們面臨很多難題。除了前面提到的種種不確定，我們還需要尋找新冠肺炎病情惡化的危險(xiǎn)因素以及預(yù)判性生物標(biāo)志物。
這樣一旦感染者確診，我們通過標(biāo)志物的檢測(cè)，能在一定程度上推斷其病情惡化的程度，從而有助于早干預(yù)早治療。
而解決這些難題，自主創(chuàng)新與國際科技合作顯得尤為重要。
利用網(wǎng)絡(luò)開展世界多中心的合作，圍繞重點(diǎn)難點(diǎn)科學(xué)問題開展聯(lián)合研究，這不僅需要我們?cè)诳箵粢咔闀r(shí)聯(lián)合起來，疫情結(jié)束后，我們也應(yīng)繼續(xù)這種合作，一起去解決更多的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)難題。
