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科學家發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以促進肝細胞分泌&quo

時間:2020-10-17 14:04來源:網(wǎng)絡整理 瀏覽:
二甲雙胍能減肥,早就不是什么秘密了。但是,你知道二甲雙胍為什么能減肥嗎?服用過二甲雙胍的讀者可能會說,“吃完二甲雙胍,好像不太想吃飯了?!?/div>

二甲雙胍能減肥,早就不是什么秘密了。

但是,你知道二甲雙胍為什么能減肥嗎?

服用過二甲雙胍的讀者可能會說,“吃完二甲雙胍,好像不太想吃飯了?!?/p>

確實如此,之前已經(jīng)有一些研究觀察到,二甲雙胍似乎會影響服用者的食欲[1]。

但是,二甲雙胍究竟是如何讓我們不想吃飯,進而達到減重目的的。目前還鮮為人知。

今天,來自加拿大的世界著名學府——麥克馬斯特大學——的研究團隊,在《自然·代謝》上發(fā)表重要研究論文[2],終于揭開了二甲雙胍減重的神秘面紗。

原來,二甲雙胍的減肥效果并不是降糖帶來的意外“副作用”,而是二甲雙胍直接起了作用。研究人員發(fā)現(xiàn),二甲雙胍會誘導肝細胞表達并分泌“厭食激素”生長分化因子15(GDF15),導致血液中GDF15水平升高,進而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域,抑制攝入高脂飲食的欲望

本研究的通訊作者是Gregory R。 Steinberg教授,Emily A。 Day和Rebecca J。 Ford是并列第一作者。

▲左到右:Hertzel Gerstein,Emily Day,Gregory Steinberg(圖源:McMaster University)▲左到右:Hertzel Gerstein,Emily Day,Gregory Steinberg(圖源:McMaster University)

同期發(fā)表的評論性文章給予這個研究高度的評價,兩位德國科學家認為,這個研究將潛在的減肥藥二甲雙胍與GDF15這個神奇的蛋白聯(lián)系在一起,在食欲和體重的調(diào)控方面邁出了重要的一步[3]。

要知道,之前已經(jīng)有大量的基礎(chǔ)研究表明,GDF15的高表達與長壽和心血管疾病風險降低有關(guān)[4]。這會不會是二甲雙胍在基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出類似效果[5]的原因呢?

二甲雙胍是使用最廣泛的藥物之一。而且這個藥物非常神奇,除了降糖之外,非常多的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),它還有潛在的減肥、抗癌、抗衰老、預防心血管疾病、治療脫發(fā)等功效。有些甚至從流行病學分析中看到實實在在的效果

以上那些神奇的功效,我就不再展開講了,感興趣的朋友,一會兒翻到文末,掃描二維碼,就可以在我們精心打磨的《醫(yī)學趨勢50講》里面看到。

好了,咱們言歸正傳

在上面提到的所有“意外”功效里面,最有潛力的是減肥。有太多的臨床研究觀察到了二甲雙胍的減肥效果[6-8]。而且奇怪的是,一些研究表明,二甲雙胍的減肥效果,不是通過增加能量的消耗實現(xiàn)的[9],而是抑制了食欲[10]。

那二甲雙胍究竟是如何抑制食欲的呢?目前還無人知曉。

以上就是Steinberg教授團隊發(fā)起本研究的大背景。

那,如果想要搞清楚二甲雙胍抑制食欲的機制的話,從哪里下手比較好呢?

Day和Ford兩位一作,在導師的指導下選擇從肝臟開始。這里面有兩個原因,第一個是,把二甲雙胍吃進肚子里之后,全身各處,就數(shù)肝臟和腸道的濃度最高了[11];第二個是,由于最近幾年關(guān)于肝因子調(diào)節(jié)代謝的研究比較受關(guān)注[12]

總之,這個研究,它就圍繞肝臟展開了。

 ▲論文首頁 ▲論文首頁

有了研究對象,第一步操作就很簡單啊。給小鼠喂二甲雙胍,然后把肝摘下來

,看看二甲雙胍影響了哪些基因的表達。

有1403個基因的表達發(fā)生了變化。為了進一步縮小范圍,以及能找到有臨床價值的基因。他們又找來了一個人體研究隊列[13],和小鼠的基因變化做個比照。

最后,他們盯上了有“厭食激素”之稱的GDF15。它在小鼠的肝臟組織中,表達水平飆升了80%。人體血液研究也發(fā)現(xiàn)GDF15在接受二甲雙胍治療之后上升,而且血液中GDF15的增加與體重減輕有關(guān)。

好在最近也有一些研究發(fā)現(xiàn)了GDF15與后腦的一個受體結(jié)合,實現(xiàn)抑制食欲減輕體重的目的[14]。而且,就在前不久,有研究發(fā)現(xiàn)GDF15確實在肝臟里面高表達[15]。

隨后,Day和Ford在肝細胞系中確認了二甲雙胍對GDF15表達的上調(diào)作用,證實肝細胞確實有合成并往細胞外分泌GDF15。而且,他們還確定,二甲雙胍是通過增加激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)和C/EBP同源蛋白(CHOP;也稱為DDIT3)的表達,促進GDF15的表達和分泌。

有了上面那些數(shù)據(jù),二甲雙胍減肥的分子通路基本算是摸清了,是時候在小鼠體內(nèi)檢驗一下了。Day和Ford弄到了GDF15缺陷型小鼠,就是這些小鼠不會再表達GDF15了。

和GDF15基因還在的小鼠(野生型)相比,GDF15敲除小鼠在喝了二甲雙胍水之后,血液中的GDF15確實沒有上升,野生型小鼠的GDF15就升高了。不過,當給小鼠喂食普通飲食的時候,兩種小鼠的食量卻沒有差異。這就尷尬了……

不過,當研究人員把普通飲食換成高脂飲食的時候,他們期待的現(xiàn)象終于出現(xiàn)了。二甲雙胍能讓GDF15基因還在的小鼠少吃高脂飲食,但是沒有GDF15基因的小鼠,就不理二甲雙胍那一套了,吃的停不下來

 ▲普通飲食(bcd)與高脂飲食(fgh)之間的差異 ▲普通飲食(bcd)與高脂飲食(fgh)之間的差異

對于這個結(jié)果,研究人員認為,二甲雙胍可以通過上調(diào)血液中GDF15的濃度,抑制小鼠對高脂飲食的食欲。而且GDF15與飲食之間可能有相互作用,需要進一步研究。

最終,Day和Ford還進一步評估了其他因素可能的影響。最終確定,二甲雙胍的減肥作用確實是通過GDF15抑制食欲引起的。而且,二甲雙胍對血液GDF15濃度的影響與劑量有關(guān),其他的降糖藥沒有二甲雙胍這樣的作用機制。

據(jù)統(tǒng)計,目前圍繞二甲雙胍開展的臨床研究超過1500個,許多是與癌癥、心血管疾病,甚至是衰老相關(guān)。而我們前面也介紹過,血液中GDF15的水平與運動狀態(tài)[16]、癌癥、心血管疾病[12]、衰老有相關(guān)性。甚至它還是一個全因死亡率的預測指標[17]。

因此,GDF15在二甲雙胍治療過程中的作用值得更深入的研究。

總之,期待科學家們逐步揭開圍繞在二甲雙胍周圍的謎團,釋放潛藏在它身上的能量

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