二甲雙胍能減肥，早就不是什么秘密了。
但是，你知道二甲雙胍為什么能減肥嗎？
服用過二甲雙胍的讀者可能會(huì)說，“吃完二甲雙胍，好像不太想吃飯了?！?/p>
確實(shí)如此，之前已經(jīng)有一些研究觀察到，二甲雙胍似乎會(huì)影響服用者的食欲[1]。
但是，二甲雙胍究竟是如何讓我們不想吃飯，進(jìn)而達(dá)到減重目的的。目前還鮮為人知。
今天，來自加拿大的世界著名學(xué)府——麥克馬斯特大學(xué)——的研究團(tuán)隊(duì)，在《自然·代謝》上發(fā)表重要研究論文[2]，終于揭開了二甲雙胍減重的神秘面紗。
原來，二甲雙胍的減肥效果并不是降糖帶來的意外“副作用”，而是二甲雙胍直接起了作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞表達(dá)并分泌“厭食激素”生長分化因子15（GDF15），導(dǎo)致血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制攝入高脂飲食的欲望
本研究的通訊作者是Gregory R。 Steinberg教授，Emily A。 Day和Rebecca J。 Ford是并列第一作者。
▲左到右：Hertzel Gerstein，Emily Day，Gregory Steinberg（圖源：McMaster University）
同期發(fā)表的評論性文章給予這個(gè)研究高度的評價(jià)，兩位德國科學(xué)家認(rèn)為，這個(gè)研究將潛在的減肥藥二甲雙胍與GDF15這個(gè)神奇的蛋白聯(lián)系在一起，在食欲和體重的調(diào)控方面邁出了重要的一步[3]。
要知道，之前已經(jīng)有大量的基礎(chǔ)研究表明，GDF15的高表達(dá)與長壽和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[4]。這會(huì)不會(huì)是二甲雙胍在基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出類似效果[5]的原因呢？
二甲雙胍是使用最廣泛的藥物之一。而且這個(gè)藥物非常神奇，除了降糖之外，非常多的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，它還有潛在的減肥、抗癌、抗衰老、預(yù)防心血管疾病、治療脫發(fā)等功效。有些甚至從流行病學(xué)分析中看到實(shí)實(shí)在在的效果
以上那些神奇的功效，我就不再展開講了，感興趣的朋友，一會(huì)兒翻到文末，掃描二維碼，就可以在我們精心打磨的《醫(yī)學(xué)趨勢50講》里面看到。
好了，咱們言歸正傳
在上面提到的所有“意外”功效里面，最有潛力的是減肥。有太多的臨床研究觀察到了二甲雙胍的減肥效果[6-8]。而且奇怪的是，一些研究表明，二甲雙胍的減肥效果，不是通過增加能量的消耗實(shí)現(xiàn)的[9]，而是抑制了食欲[10]。
那二甲雙胍究竟是如何抑制食欲的呢？目前還無人知曉。
以上就是Steinberg教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起本研究的大背景。
那，如果想要搞清楚二甲雙胍抑制食欲的機(jī)制的話，從哪里下手比較好呢？
Day和Ford兩位一作，在導(dǎo)師的指導(dǎo)下選擇從肝臟開始。這里面有兩個(gè)原因，第一個(gè)是，把二甲雙胍吃進(jìn)肚子里之后，全身各處，就數(shù)肝臟和腸道的濃度最高了[11]；第二個(gè)是，由于最近幾年關(guān)于肝因子調(diào)節(jié)代謝的研究比較受關(guān)注[12]
總之，這個(gè)研究，它就圍繞肝臟展開了。
▲論文首頁
有了研究對象，第一步操作就很簡單啊。給小鼠喂二甲雙胍，然后把肝摘下來
，看看二甲雙胍影響了哪些基因的表達(dá)。
有1403個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生了變化。為了進(jìn)一步縮小范圍，以及能找到有臨床價(jià)值的基因。他們又找來了一個(gè)人體研究隊(duì)列[13]，和小鼠的基因變化做個(gè)比照。
最后，他們盯上了有“厭食激素”之稱的GDF15。它在小鼠的肝臟組織中，表達(dá)水平飆升了80%。人體血液研究也發(fā)現(xiàn)GDF15在接受二甲雙胍治療之后上升，而且血液中GDF15的增加與體重減輕有關(guān)。
好在最近也有一些研究發(fā)現(xiàn)了GDF15與后腦的一個(gè)受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)抑制食欲減輕體重的目的[14]。而且，就在前不久，有研究發(fā)現(xiàn)GDF15確實(shí)在肝臟里面高表達(dá)[15]。
隨后，Day和Ford在肝細(xì)胞系中確認(rèn)了二甲雙胍對GDF15表達(dá)的上調(diào)作用，證實(shí)肝細(xì)胞確實(shí)有合成并往細(xì)胞外分泌GDF15。而且，他們還確定，二甲雙胍是通過增加激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP；也稱為DDIT3）的表達(dá)，促進(jìn)GDF15的表達(dá)和分泌。
有了上面那些數(shù)據(jù)，二甲雙胍減肥的分子通路基本算是摸清了，是時(shí)候在小鼠體內(nèi)檢驗(yàn)一下了。Day和Ford弄到了GDF15缺陷型小鼠，就是這些小鼠不會(huì)再表達(dá)GDF15了。
和GDF15基因還在的小鼠（野生型）相比，GDF15敲除小鼠在喝了二甲雙胍水之后，血液中的GDF15確實(shí)沒有上升，野生型小鼠的GDF15就升高了。不過，當(dāng)給小鼠喂食普通飲食的時(shí)候，兩種小鼠的食量卻沒有差異。這就尷尬了……
不過，當(dāng)研究人員把普通飲食換成高脂飲食的時(shí)候，他們期待的現(xiàn)象終于出現(xiàn)了。二甲雙胍能讓GDF15基因還在的小鼠少吃高脂飲食，但是沒有GDF15基因的小鼠，就不理二甲雙胍那一套了，吃的停不下來
▲普通飲食（bcd）與高脂飲食（fgh）之間的差異
對于這個(gè)結(jié)果，研究人員認(rèn)為，二甲雙胍可以通過上調(diào)血液中GDF15的濃度，抑制小鼠對高脂飲食的食欲。而且GDF15與飲食之間可能有相互作用，需要進(jìn)一步研究。
最終，Day和Ford還進(jìn)一步評估了其他因素可能的影響。最終確定，二甲雙胍的減肥作用確實(shí)是通過GDF15抑制食欲引起的。而且，二甲雙胍對血液GDF15濃度的影響與劑量有關(guān)，其他的降糖藥沒有二甲雙胍這樣的作用機(jī)制。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前圍繞二甲雙胍開展的臨床研究超過1500個(gè)，許多是與癌癥、心血管疾病，甚至是衰老相關(guān)。而我們前面也介紹過，血液中GDF15的水平與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)[16]、癌癥、心血管疾病[12]、衰老有相關(guān)性。甚至它還是一個(gè)全因死亡率的預(yù)測指標(biāo)[17]。
因此，GDF15在二甲雙胍治療過程中的作用值得更深入的研究。
總之，期待科學(xué)家們逐步揭開圍繞在二甲雙胍周圍的謎團(tuán)，釋放潛藏在它身上的能量
