來源 | DeepTech深科技 作者 | 孫滔 寇建超
一項于 5 月 22 日發(fā)表在《柳葉刀》的氯喹類藥物抗新冠研究遭到了質(zhì)疑。
這是一項基于對醫(yī)療記錄的回顧性分析，而并非隨機對照研究。該研究由美國布萊根婦女醫(yī)院、數(shù)據(jù)分析公司 Surgisphere、猶他大學和瑞士蘇黎世大學醫(yī)院的研究人員共同完成，是針對近 10 萬名新冠患者的臨床研究，結(jié)果顯示用抗病毒藥物羥氯喹和氯喹對新冠治療沒有任何益處，甚至增加了其死亡的風險。
這項研究很快引起了世界衛(wèi)生組織（WHO）的注意，于 3 天后宣布暫?！皥F結(jié)試驗”（Solidarity Trial）中的羥氯喹試驗。
然而 6 月 4 日，《柳葉刀》將該論文撤回。
《柳葉刀》聘請了獨立調(diào)查小組與 Surgisphere 交涉，但該公司以簽署保密協(xié)議為由，拒絕交出臨床數(shù)據(jù)信息來源和數(shù)據(jù)庫原始資料。為此，論文作者做出撤稿請求，《柳葉刀》于 6 月 4 日公布了撤稿聲明。
聲明表示，“在《柳葉刀》上發(fā)表文章后，關(guān)于 Surgisphere 公司及其創(chuàng)始人和合著者薩潘·德塞（SapanDesai）在我們的文章中進行的數(shù)據(jù)和分析的準確性，人們提出了一些擔憂。在德塞的同意下，我們對 Surgisphere 啟動了一個獨立的第三方同行評審，以評估數(shù)據(jù)庫元素的來源，確認數(shù)據(jù)庫的完整性?！?/p>
撤稿聲明說，“我們都是在新冠肺炎大流行期間的非常時刻真誠地開展這項合作，以尋求作出貢獻。對于此次事件造成的任何不便或?qū)擂?，我們深表歉意。?/p>
《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）也以同樣的理由撤回了一篇由德塞等人發(fā)表的使用 Surgisphere 數(shù)據(jù)的論文。
國際權(quán)威期刊《科學》也在第一時間發(fā)表了評述文章，將該事件評價為，自疫情以來第一個科研丑聞?wù){(diào)查。
明尼蘇達大學雙城分校生物倫理學家利·特納（Leigh Turner）對《科學》表示，《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學雜志》只是發(fā)表了作者撤稿聲明，但沒有表現(xiàn)出任何自我反省，他們應(yīng)該反思自己的編輯過程。
那么，此研究究竟有哪些疑點？數(shù)據(jù)公司 Surgisphere 又是什么背景？這些研究對羥氯喹研究會產(chǎn)生怎樣的影響？諸多疑問待解。
疑點重重的研究
5 月 22 日，《柳葉刀》發(fā)表了關(guān)于抗瘧疾藥羥氯喹用于治療新冠肺炎效果的研究論文。該研究顯示，沒有證據(jù)表明羥氯喹（奎寧）對治療新冠肺炎有效。相反，使用該藥物治療可能會導(dǎo)致嚴重的心臟疾病或是增加死亡的風險。
這項由美國、瑞士等多國科學家開展的研究，分析了從 2019 年 12 月末至 2020 年 4 月中旬世界各地 96032 名患者的相關(guān)情況。
這些患者中，14888 人被納入藥物治療組，接受 4 種藥物治療方案：單獨使用羥氯喹、單獨使用氯喹、使用羥氯喹加抗生素，以及使用氯喹加抗生素，而其他 81144 名患者則被納入對照組。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組中的患者死亡率為 9.3%。相比之下，接受 4 種藥物治療方案的藥物治療組患者死亡風險更高：單獨使用氯喹的患者死亡率為 16.4%；單獨使用羥氯喹的死亡率為 18%；使用氯喹加抗生素的死亡率為 22.2%；使用羥氯喹加抗生素的死亡率為 23.8%。
此外，接受 4 種藥物治療方案的患者也更容易出現(xiàn)嚴重心律不齊的情況。
最主要的質(zhì)疑是，上述研究不是嚴格的隨機雙盲對照，而隨機雙盲對照研究才能給出嚴格的結(jié)論。
疑點二：來自澳大利亞醫(yī)療機構(gòu)的數(shù)據(jù)不準確?！读~刀》原論文中提到澳大利亞 5 家醫(yī)院共死亡 73 人，而據(jù)澳大利亞官方統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截至 3 月 10 日，澳洲（醫(yī)院和養(yǎng)老院）共有 68 人因新冠病亡。不僅如此，澳大利亞最大的兩家醫(yī)院表示，并未將醫(yī)療數(shù)據(jù)共享給該研究團隊。
對此，《柳葉刀》5 月 29 日發(fā)表更正澄清，“澳大利亞”組的一家醫(yī)院本應(yīng)分配到亞洲，但強調(diào)這不影響論文的調(diào)查結(jié)果。
疑點三：羥氯喹日用量“超標”?！读~刀》研究中三分之二的病例來自美國，羥氯喹日劑量為 600 毫克，而美國官方建議劑量低于 500 毫克。
疑點四：上述研究未注明患者在試驗前的健康狀態(tài)。
疑點五：原始數(shù)據(jù)缺乏透明性。《柳葉刀》的研究數(shù)據(jù)來自于醫(yī)療數(shù)據(jù)分析公司 Surgisphere，但論文中沒有公開 671 家醫(yī)院的名稱，也無法知道 Surgisphere 公司使用的是什么數(shù)據(jù)分析工具。
一些評論認為，全球各大洲 600 多家醫(yī)院竟然與 Surgisphere 這樣名不見經(jīng)傳的公司建立合作關(guān)系分享數(shù)據(jù)，讓人 “震驚”。更令人疑惑的是，在 5 月之前，竟沒有一篇論文引用過 Surgisphere 的數(shù)據(jù)。
受質(zhì)疑聲浪沖擊，《柳葉刀》雜志本周二（6 月 2 日）發(fā)表官方聲明，承認 5 月 22 日發(fā)表的論文 “存在嚴重的科學問題”。
神秘公司Surgisphere
圖｜Surgisphere 官網(wǎng)首頁寫著“我們是實時的全球醫(yī)療保健合作組織，致力于提高人們的壽命”。
據(jù)稱 Surgisphere 公司經(jīng)過了 ISO 認證，該公司 “追求機器學習、人工智能和大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的進步，以期開發(fā)出行業(yè)領(lǐng)先的工具，使醫(yī)療保健提供者能夠更好、更快、更準確的決策”。
對于柳葉刀撤稿事件，Surgisphere 官網(wǎng)發(fā)表回應(yīng)稱，該公司的數(shù)據(jù)來自電子病歷（EHR）。該公司特別強調(diào)，其新冠肺炎研究未獲得任何來自制藥公司、私人或公共捐助者或政治組織的資助。
至于澳大利亞醫(yī)院的問題，Surgisphere 解釋稱，一家自稱來自澳大利亞的醫(yī)院于今年 4 月 1 日在該公司系統(tǒng)中注冊，在此后的審查中，該公司發(fā)現(xiàn)應(yīng)該將其歸入亞洲醫(yī)療機構(gòu)更合適。目前該醫(yī)院已經(jīng)被重新歸類，且論文研究結(jié)論不受此影響。不過聲明稱，“我們正在全力以赴地進行這種獨立的審計，同時確保遵守各種法律和法規(guī)問題。”
Surgisphere 是何方神圣？又有哪些獨家秘笈呢？
Surgisphere 在成立之初為醫(yī)學教育公司，以出版醫(yī)學教科書為主業(yè)。那么它是如何轉(zhuǎn)身成為數(shù)據(jù)公司的？
德塞在接受《衛(wèi)報》采訪時表示，Surgisphere 自 2008 年開始營業(yè)時即開展了醫(yī)療數(shù)據(jù)分析服務(wù)，“我們使用大量的人工智能和機器學習來盡可能地使這一過程自動化”。
據(jù) Surgisphere 官網(wǎng)介紹，其數(shù)據(jù)分析是通過分析平臺 QuartzClinical 來實現(xiàn)的，后者可識別人類個體窮盡一生都無法識別的數(shù)據(jù)模塊。據(jù)稱，其系統(tǒng)是從頭設(shè)計，可以輕松獲取醫(yī)療保健者輸入的數(shù)據(jù)，并將其納入其 PB 級大數(shù)據(jù)中，得到了全球咨詢公司弗若斯特沙利文公司的認可，并于 2019 年被該咨詢公司評為機器學習數(shù)據(jù)分析公司的第一名。
Surgisphere 官網(wǎng)還宣稱 QuartzClinical 系統(tǒng)得到了國際贊譽，并在頂刊發(fā)表過許多研究論文。查詢可知，Surgisphere 獲得了弗若斯特沙利文 2019 數(shù)據(jù)分析醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新獎。弗若斯特沙利文對其評價是，Surgisphere 的 QuartzClinical 醫(yī)療保健數(shù)據(jù)分析平臺可識別異常值并提高運營效率，將對醫(yī)療保健行業(yè)產(chǎn)生重大影響。
然而，德塞對《衛(wèi)報》表示，該公司僅僅作為數(shù)據(jù)聚合器，并不為原始數(shù)據(jù)負責。這與其宣傳的 QuartzClinical 強大功能并不吻合。
Surgisphere 由德塞于 2007 年創(chuàng)立，迄今已經(jīng)納入了來自 45 個國家和地區(qū) 1200 多家醫(yī)療機構(gòu)的 2.4 億名匿名患者數(shù)據(jù)。
但據(jù)《衛(wèi)報》報道，Surgisphere 的幾名員工幾乎沒有數(shù)據(jù)或科學背景。一名任職編輯的雇員似乎是科幻小說作家和幻想藝術(shù)家，而其營銷主管則是成人模特和活動主持人。
在該公司的領(lǐng)英頁面只有不到 198 位關(guān)注者，其員工只有 5 人。DeepTech 查詢發(fā)現(xiàn)，目前其員工信息公開的只有德塞一人。
截至 6 月 5 日，Surgisphere 的推特賬戶擁有不到 500 個關(guān)注者，2017 年 10 月至 2020 年 3 月之間沒有發(fā)布過帖子。
德塞又是何人呢？德塞的領(lǐng)英頁面顯示，他于 2006 年獲得伊利諾伊大學芝加哥分校解剖學和細胞生物學博士學位，并于 2014 年獲得杜克大學醫(yī)學院住院醫(yī)師認證。他自 2007 年 3 月至今，一直擔任 Surgisphere 公司首席執(zhí)行官。
芝加哥西北郊阿靈頓高地市的西北社區(qū)醫(yī)院發(fā)布聲明稱，德塞自 2016 年 6 月以來一直在該醫(yī)院工作，但 “出于個人原因” 于 2020 年 2 月 10 日辭職。
《衛(wèi)報》還發(fā)現(xiàn)，德塞還面臨與 Surgisphere 無關(guān)的 3 項醫(yī)療事故訴訟，其中一項來自 2019 年 11 月，訴訟指其 “粗心和疏忽”，導(dǎo)致手術(shù)后造成永久性損害。
德塞對媒體表示，這些指控 “毫無根據(jù)”。
另外 2008 年，德塞還發(fā)起過一項眾籌活動，宣傳一種可穿戴的下一代人類增強設(shè)備，不過只籌到了數(shù)百美元，該設(shè)備并未落地。
爭議研究影響巨大
這項《柳葉刀》研究在當時的影響立竿見影。5 月 25 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布暫停 “團結(jié)試驗”（Solidarity Trial）中的羥氯喹試驗。
全球已有近 200 多位醫(yī)界專家聯(lián)名簽署公開信，要求 “至少在機構(gòu)層面共享患者數(shù)據(jù)信息，并且對該研究項目進行獨立分析。
在《柳葉刀》論文發(fā)表的第二天，此前表示 “將羥氯喹與阿奇霉素聯(lián)用成功治愈新冠肺炎病患” 的法國生物學家迪迪?！だ瓰跆兀―idier Raoult）就表達了強烈不滿。
拉烏特表示，相比于眼前看到的事實，他并不相信大數(shù)據(jù)，“我們馬賽地中海感染研究中心可是已經(jīng)治愈了 4000 多名患者”。
“任何東西都不能改變我的親眼所見，我不知道在其他地方羥氯喹是否致命，但在這里（馬賽），它挽救了很多生命?！?拉烏特說。
隨后，拉烏特用數(shù)據(jù)印證了自己的質(zhì)疑?！皝碜晕鍌€不同大洲的數(shù)據(jù)不可能如此一致，要么是數(shù)據(jù)操作（在材料和方法上沒有提及），要么是假數(shù)據(jù)的合并?！?/p>
圖｜來自五個不同大洲的數(shù)據(jù)十分一致（來源：推特）
今年 3 月，拉烏特聲稱其團隊使用抗瘧疾藥羥氯喹讓新冠肺炎患者奇跡般康復(fù)，引起輿論轟動，也使得羥氯喹成為近幾個月來醫(yī)藥界爭論的焦點。隨后，這一結(jié)果得到了美國總統(tǒng)特朗普的大力支持，并在推特上開始了“帶貨”。
不過，拉烏特也承認，其研究局限性是病例太少，且有多名患者退出了測試。另有專家批評說，該研究沒有對輕重癥病人分組，不是隨機研究，且對照來自其他現(xiàn)場，這些都影響了試驗結(jié)果的客觀性。
在通報暫時叫停羥氯喹抗新冠病毒試驗后，世界衛(wèi)生組織在 6 月 3 日宣布將在 “團結(jié)試驗” 中恢復(fù)使用羥氯喹。
世界衛(wèi)生組織急救中心主任斯科特·邁克爾·瑞安（Scott Michael Ryan）表示，在世界衛(wèi)生組織試驗中，沒有跡象表明羥氯喹有任何的安全問題，暫停藥物試驗只是基于所有研究的最新結(jié)果所采取的謹慎性行動，確保能夠在接下來的工作中繼續(xù)進行實驗。
北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任姚晨告訴 DeepTech，《柳葉刀》這項研究最大的問題是僅有真實世界數(shù)據(jù)，這無法和隨機雙盲對照研究相比，會產(chǎn)生研究結(jié)果的偏差，但 Surgisphere 公司對原始數(shù)據(jù)造假的可能性并不大。
即使《柳葉刀》論文撤稿，也不意味著羥氯喹抗新冠有效。此前來自上海瑞金醫(yī)院的 150 名患者的多中心隨機對照試驗（非雙盲）顯示，氯喹抗新冠作用不明顯，不良反應(yīng)更多。這與《柳葉刀》撤稿論文結(jié)論接近。
