經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢2月4日下午，吉利德科學(xué)（下稱(chēng)“吉利德”）公司研發(fā)的藥物瑞德西韋（Remdesivir）到達(dá)中國(guó)，開(kāi)展治療2019-nCoV新型冠狀病毒的三期臨床試驗(yàn)。5日，瑞德西韋治療新冠病毒的感染研究正式在武漢市金銀潭醫(yī)院?jiǎn)?dòng)。
作為新研發(fā)的藥物，瑞德西韋少見(jiàn)地在中國(guó)直接跳過(guò)一二期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入三期試驗(yàn)，很大程度得益于該藥物在美國(guó)治療新冠肺炎的有效性，以及其用于治療埃博拉病毒積累的大量數(shù)據(jù)。
據(jù)了解，瑞德西韋的臨床試驗(yàn)將加入超過(guò)760名病人，采取隨機(jī)雙盲的方式進(jìn)行藥物測(cè)試。作為目前進(jìn)度最快的治療藥物，瑞德西韋能否成為新冠肺炎的“特效藥“？
少見(jiàn)的“直接三期臨床”
瑞德西韋是吉利德公司針對(duì)埃博拉病毒研發(fā)的一款藥物，目前該藥物沒(méi)有在任何國(guó)家獲批上市，吉利德也表示“有效性未被證實(shí)”。
瑞德西韋此前沒(méi)有在國(guó)內(nèi)做過(guò)臨床試驗(yàn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2月2日批準(zhǔn)了瑞德西韋的三期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這是否意味著該藥物在國(guó)外的一二期臨床數(shù)據(jù)得到國(guó)家藥監(jiān)局的認(rèn)可？
清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，對(duì)于這個(gè)臨床候選藥物獲批臨床可能主要考慮三方面因素，一是科學(xué)基礎(chǔ)，瑞德西韋臨床前研究的數(shù)據(jù)能支撐和疾病的相關(guān)性；二是疾病情況，新冠肺炎是特殊的重大疫情，有一定的死亡率；三是已有的法律法規(guī)依據(jù)，沒(méi)有一二期臨床直接獲批三期臨床比較少見(jiàn)，但這是新情況，監(jiān)管部門(mén)也在加快應(yīng)急審批的步伐。
瑞德西韋對(duì)新冠肺炎有效的實(shí)例來(lái)自NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）發(fā)表的一位新型冠狀病毒感染者在美國(guó)治愈過(guò)程的文章。
1月19日，一位在武漢探親返回華盛頓的男子去一家急診就診，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)其檢測(cè)出新型冠狀病毒陽(yáng)性，隨即開(kāi)始進(jìn)行隔離治療，第五六天情況持續(xù)惡化。第7天醫(yī)生對(duì)患者使用瑞德西韋，之后癥狀大為改變，第8天開(kāi)始退燒，也停止了吸氧，氧飽和度值提高到94％至96％，肺部雙側(cè)下葉羅音也消失。
在沒(méi)有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權(quán)衡了風(fēng)險(xiǎn)和獲益后提出用藥請(qǐng)求，在當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持下，吉利德提供了試驗(yàn)性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療。
吉利德全球首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey表示，盡管目前沒(méi)有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋對(duì)于2019-nCoV的活性，但其針對(duì)其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了我們希望。在體外和動(dòng)物模型中，瑞德西韋證實(shí)了對(duì)非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與2019-nCoV在結(jié)構(gòu)上非常相似。
科技部針對(duì)瑞德西韋進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用于治療埃博拉病毒感染的藥物，目前在國(guó)外還沒(méi)有完成全部的臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)相關(guān)的科研單位在體外的病毒篩選過(guò)程中是展示出來(lái)了很好的體外活性。
“這個(gè)藥針對(duì)埃博拉病毒做過(guò)研究，藥物的安全性有一定的數(shù)據(jù)支撐。這個(gè)藥還做過(guò)相當(dāng)多的針對(duì)SARS和MERS（和新冠病毒接近的）冠狀病毒臨床前研究。所以在特殊疫情下，加速開(kāi)展它的臨床研究是有合理支持的，”丁勝告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)。
中國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)中心首席科學(xué)家錢(qián)家華表示，臨床試驗(yàn)非常有必要，“因?yàn)檫@個(gè)藥此前在中國(guó)沒(méi)報(bào)過(guò)臨床注冊(cè)，它在美國(guó)做了試驗(yàn)，但結(jié)果我們也不知道?！?/p>
760多位患者加入
據(jù)了解，瑞德西韋該試驗(yàn)將入組輕、中癥患者308例，重癥患者453例，將執(zhí)行嚴(yán)格的隨機(jī)（患者吃的藥物按安慰劑組、全量組、半量組等隨機(jī)發(fā)放）、雙盲（醫(yī)生和患者均不知道患者服用的是藥物還是安慰劑）試驗(yàn)。
丁勝認(rèn)為，用于重癥病人的風(fēng)險(xiǎn)更高，各種原因可能會(huì)造成病人的各方面指標(biāo)發(fā)生變化，藥物和病毒的相關(guān)性有可能會(huì)更間接，從驗(yàn)證藥物有效性的層面考慮，用于中、輕度病人可能會(huì)更好一些，更可控。
不過(guò)在重大疫情的特殊性面前，重癥患者可能更需要?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道的那例治愈患者，是基于“同情用藥”（Compassionate Use，也稱(chēng)為擴(kuò)大使用、病人使用）路徑特批的。
吉利德2月5日對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，“為了應(yīng)對(duì)近年來(lái)在西非爆發(fā)的埃博拉疫情，吉利德擴(kuò)大了瑞德西韋的生產(chǎn)，建立了產(chǎn)品庫(kù)存應(yīng)對(duì)未來(lái)的疾病大流行，同時(shí)也增加了制造瑞德西韋的原材料庫(kù)存。我們正在利用這部分庫(kù)存滿(mǎn)足‘同情用藥’的需求，以及目前計(jì)劃在中國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的需求?！?/p>
“每一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)都有固定的目標(biāo)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是去驗(yàn)證藥物的安全性和/或者有效性，基于這個(gè)目標(biāo)可以去計(jì)算，大概要入組多少個(gè)病人能夠看出來(lái)區(qū)別，多少個(gè)病人的對(duì)比能看到效果。不同的疾病，不同藥物的機(jī)制，會(huì)選擇不同的臨床終點(diǎn)。”丁勝表示，入組病人數(shù)量是基于臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)來(lái)設(shè)計(jì)的。
基于隨機(jī)、雙盲的特性，丁勝還建議加入獨(dú)立的第三方數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，“什么患者吃藥，什么患者不吃藥，患者所有的反應(yīng)，通過(guò)即時(shí)錄入的數(shù)據(jù)提前進(jìn)行數(shù)據(jù)的定期分析和解讀。在完全揭盲以前，就可以知道這個(gè)實(shí)驗(yàn)是失敗了還是成功了?！?/p>
丁勝認(rèn)為，假如按照“同情用藥”規(guī)則使用，可以收集“同情用藥”病人的數(shù)據(jù)，或許可以使用部分?jǐn)?shù)據(jù)指導(dǎo)臨床用藥或應(yīng)用于藥物的報(bào)批，“這些事情都可以探討”。
瑞得西韋用途專(zhuān)利風(fēng)波
中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所（下稱(chēng)“武漢病毒所”）2月4日發(fā)布消息稱(chēng)，對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，武漢病毒所依據(jù)國(guó)際慣例，“從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家”。
知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律事務(wù)律師、北京京師律師事務(wù)所律師鐘蘭安告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，如果瑞得西韋的化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)申請(qǐng)了專(zhuān)利，技術(shù)方案就是公開(kāi)的；如果武漢病毒所在公開(kāi)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和研究，可以申報(bào)發(fā)明專(zhuān)利。
“申請(qǐng)是沒(méi)有問(wèn)題的，在別人專(zhuān)利的基礎(chǔ)上再進(jìn)行進(jìn)一步的改變。技術(shù)總是要進(jìn)步，要進(jìn)步肯定是站在前人的肩膀上，” 鐘蘭安表示，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局主要考慮的是三個(gè)因素：新穎性、實(shí)用性和創(chuàng)造性，“武漢病毒所能否獲得專(zhuān)利，跟吉利德公司的技術(shù)獲得專(zhuān)利沒(méi)什么區(qū)別，主要看的就是這三點(diǎn)。如果說(shuō)它符合‘三性’，就能夠通過(guò)實(shí)質(zhì)性的審查。如果沒(méi)有重大的革新，不會(huì)通過(guò)審查?！?/p>
經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)了解到，吉利德已經(jīng)將瑞德西韋的化合物結(jié)構(gòu)和用于治療冠狀病毒的用途申請(qǐng)了專(zhuān)利，治療冠狀病毒的專(zhuān)利已經(jīng)概括了所有冠狀病毒應(yīng)用，還提到冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術(shù)特征。
根據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局《專(zhuān)利審查指南》規(guī)定，對(duì)于涉及化學(xué)產(chǎn)品的醫(yī)藥用途發(fā)明，其新穎性審查應(yīng)考慮：新用途與原已知用途是否實(shí)質(zhì)上不同，僅僅表述形式不同而實(shí)質(zhì)上屬于相同用途的發(fā)明不具備新穎性；新用途是否被原已知用途的作用機(jī)理、藥理作用所直接揭示，與原作用機(jī)理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。
對(duì)于專(zhuān)利問(wèn)題，吉利德全球CEO Daniel O’Day表示，吉利德已經(jīng)為Remdesivir在全球各個(gè)地區(qū)申請(qǐng)了化合物、使用專(zhuān)利包括冠狀病毒，“當(dāng)然我們也會(huì)以另外的辦法保護(hù)我們的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，但是患者是第一位的?！?/p>
吉利德方面表示，雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療2019-nCoV感染，但考慮到當(dāng)前情況的緊迫性，正在采取多種措施加快生產(chǎn)進(jìn)度、增加供應(yīng)，包括拓展了外部制藥合作伙伴網(wǎng)絡(luò)，以加快原材料的采購(gòu)，原料藥和藥品的生產(chǎn)。同時(shí)吉利德開(kāi)始在內(nèi)部制造瑞德西韋，以作為外部生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)能的補(bǔ)充。
經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心檢索發(fā)現(xiàn)，截至2月6日，以“新型冠狀病毒”注冊(cè)的臨床試驗(yàn)有37個(gè)。瑞德西韋是唯一一個(gè)獲批三期臨床試驗(yàn)的藥物。
經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)了解到，目前瑞德西韋的運(yùn)輸和分組編盲等前期準(zhǔn)備工作已完成。
