近兩年，癌癥的治療手段繼手術(shù)，放化療，靶向治療后，免疫治療聲名大噪，被譽為攻克癌癥的新希望。以CAR-T和PD-1為代表的的免疫療法已經(jīng)給癌癥患者帶來了顛覆性的生存獲益，一部分生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
但這只是冰山一角。近期，備受醫(yī)學(xué)界和患者
關(guān)于美國大名鼎鼎的TILs療法，在近兩年國際上的各大腫瘤學(xué)會議上，美國的TILs療法不斷公布各類實體腫瘤的臨床數(shù)據(jù)，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部也做了大量的報道。
目前，美國TILs療法已經(jīng)在黑色素瘤和宮頸癌兩大癌種獲得了FDA授予的突破性療法稱號，預(yù)計這款療法將在2022年上市，一旦獲批，這將成為實體腫瘤首款獲批的過繼性細胞免疫療法。業(yè)內(nèi)專家估計這款相當于量身定制的免疫療法價格也會較高，約在70000~80000美金，對于大部分國內(nèi)的患者來說遙不可及。
中國成功研發(fā)超級TIL療法，晚期癌癥患者有救了！曾經(jīng)，這種先進的治療技術(shù)一直掌握在醫(yī)療發(fā)達國家，很多病友只能苦苦等待國內(nèi)的臨床試驗審批等一列流程走完，但是癌癥患者真的等不起，有無數(shù)的病友們在等待中遺憾離開。這一切將被改寫！
近期，中國的研究人員宣布，已成功研發(fā)出一種新型的超級TIL療法。
與美國傳統(tǒng)的TILs療法不同，超級TIL（Super TIL，STIL）是將腫瘤浸潤T淋巴細胞（TIL）從患者血液中提取出來后，在體外進行改造，使得這部分TIL細胞獲得攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)近乎無限復(fù)制擴增的能力，這種新型的技術(shù)可以同時解決腫瘤識別、克服微環(huán)境和高效擴增的三大難題，實現(xiàn)強效抑癌效果。
據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解，國內(nèi)的TILs療法是在美國的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎(chǔ)上經(jīng)過改良，并進一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環(huán)境和增加自我擴增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗證，目前已獲得批準正式開展人體臨床試驗招募患者，想申請的病友可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進行評估。
膽道系統(tǒng)惡性腫瘤臨床研究招募
一項關(guān)于使用ScTIL-v2治療原發(fā)性膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究正在國內(nèi)兩家頂尖的醫(yī)院進行，并正式招募患者。
ScTIL-v2 是一種經(jīng)過體外修飾與擴增的自體免疫細胞治療產(chǎn)品。通過外周血單采和分選采集患者外周循環(huán)的 TIL（腫瘤侵潤淋巴細胞），經(jīng)修飾和擴增得到研究產(chǎn)品，然后回輸給受試者。經(jīng)篩選入組的患者可免費接受ScTIL-v2治療及相關(guān)檢查。
主要入組標準：
1.年齡≥18 歲且≤70 歲，性別不限；
2.預(yù)期自然存活 3 個月以上者；
3.組織學(xué)或細胞學(xué)證實的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者，既往治療失敗，或已經(jīng)放棄放化療治療，自愿接受細胞治療的患者；
4.ECOG評分0~1.
開創(chuàng)性療法-TILs細胞療法問世TILs療法始于1980年代后期，是美國國家癌癥研究所（NCI）的Steven A. Rosenberg團隊開創(chuàng)的新型免疫療法，他本人也在2013年榮獲癌癥護理巨人獎。
1986年，Rosenberg第一次在一位晚期的黑色素瘤患者手術(shù)切下來的腫瘤組織里驚訝的發(fā)現(xiàn)，除了大量的腫瘤細胞外，竟然還有一小部分淋巴細胞，而這些深入到腫瘤組織內(nèi)部的免疫細胞或許是識別和殺傷能力最強的免疫細胞，也是深藏在腫瘤患者體內(nèi)能夠拯救晚期患者的寶藏，它們被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）！
隨后，Rosenberg教授馬上將這項巨大的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床治療。1988年，他首次在一位晚期黑色素瘤患者中進行了自體TILs過繼性細胞治療，結(jié)果和他的預(yù)期完全一致，這位晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。此后這意味著，實體腫瘤的克星-TILs療法正式誕生。
此后，TILs療法在黑色素瘤中開展了眾多研究，取得了卓越的臨床數(shù)據(jù)！2009年Rosenberg教授發(fā)表的針對黑色素瘤的三項連續(xù)的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。28％達到了完全緩解！值得一提的是，完全緩解的患者大部分可達到臨床治愈！早期參加臨床試驗的黑色素瘤患者有一些完全緩解的時間已經(jīng)超過了十年，成為超級響應(yīng)者，這歸功于回輸?shù)襟w內(nèi)的TILs細胞具有持久的識別和殺傷能力。
TILs療法的抗癌原理
TIL，全稱Tumor Infiltrating Lymphocytes，是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。這些細胞是機體在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細胞后調(diào)動免疫大軍中深入到腫瘤組織內(nèi)部，對腫瘤有最強的識別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊”。到達腫瘤內(nèi)部后，通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。
和CAR-T一樣，TILs屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。
首先，TILs療法識別殺傷能力更強
TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。據(jù)估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。
其次，TILs細胞培養(yǎng)過程與其他免疫治療不同
這種新型的療法不是像傳統(tǒng)的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養(yǎng)，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。
最后一點，TILs療法擴增數(shù)量龐大
TILs細胞經(jīng)過分離篩選后，會加入白細胞介素2進行培養(yǎng)，增加免疫細胞存活的幾率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數(shù)百億~數(shù)千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內(nèi)，這意味著體內(nèi)的抗癌“兵力”大大增強。
有望拿下實體瘤！TILs療法在眾多癌癥中開花結(jié)果
近年來，TILs療法攻破了一個又一個實體腫瘤，在國際上發(fā)表了眾多重磅研究數(shù)據(jù)，成為治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的新武器。
01黑色素瘤：疾病控制率80.3％！TILs療法有望獲批黑色素瘤
TILs療法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，并且取得的數(shù)據(jù)也是目前最好的。在今年的ASCO會議上，基于TILS細胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動。
66例接受過PD-1或靶向治療進展后的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療后，結(jié)果顯示：
疾病控制率（DCR）高達80.3％；
客觀緩解率達到36.4%。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
基于這些數(shù)據(jù)，LN-144(Lifileucel）將在2021年提交上市申請，有望上市。
02宮頸癌：首次獲FDA突破治療指定，有望上市！
LN-145基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發(fā)的另一款針對其他實體腫瘤的療法。
第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時，有27名可評估的患者。平均注入280億TILs細胞；6次白細胞介素-2。
結(jié)果顯示：
客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個未確認的部分應(yīng)答；中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答；沒有任何嚴重的副作用發(fā)生。
2019年6月，F(xiàn)DA基于這項驚艷的數(shù)據(jù)，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請。LN-145療法將在2021年遞交上市申請，加快其上市的進程，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。
03肺癌：TILs聯(lián)手PD-1，晚期非小細胞肺癌出現(xiàn)完全緩解！
肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，臨床中需要更多的治療方式。研究人員猜想非小細胞肺癌患者通過將TILs和抗PD-1療法的組合，是否也能出現(xiàn)持久的完全緩解？在今年的AACR會議上，這一組合初步數(shù)據(jù)公布，非常鼓舞人心。這項試驗是由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的，Ⅰ期臨床結(jié)果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中2名患者達到持久的完全緩解。值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！
這項試驗的主要研究者Markel教授說，TIL治療在三名患者中引起了反應(yīng)，這是“杰出的”。因為在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續(xù)續(xù)航！（這項研究目前仍在臨床試驗中，想了解詳情的病友可以致電醫(yī)學(xué)部4006667998進行初步評估）。
04肉瘤：首次！TILs療法在難治性骨肉瘤數(shù)據(jù)出爐，生存期翻倍
近日，研究人員首次公布了TIL和抗PD1療法聯(lián)合治療骨肉瘤的安全性和有效性，結(jié)果非常積極，給骨肉瘤患者帶來了新的希望。
在這項研究中，有30例患者接受了nivolumab（百時美研發(fā)的一種PD-1）治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。
結(jié)果顯示：
截止到2020年6月1日。第1組的所有患者在最后一次隨訪評估中死亡，而第2組的30名患者中有10名存活，客觀緩解率（ORR）達到33.3%，并且10例患者中有2位患者出現(xiàn)完全緩解，也就是說影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失。
平均無進展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4個月；
平均總生存期（mOS）：6.6 VS 15.2個月，翻了一倍多！
（A）PFS曲線（B）OS曲線
其中一位晚期骨肉瘤患者已經(jīng)出現(xiàn)了雙肺轉(zhuǎn)移，TIL加抗PD1治療后12周后雙肺多個轉(zhuǎn)移（藍色箭頭）完全緩解。
這些結(jié)果表明，TILs療法聯(lián)合PD-1顯著提高了轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療效果。
05TILs療法在卵巢癌中曙光初現(xiàn)
已經(jīng)在多種實體腫瘤中獲批的免疫檢查點抑制劑療法在卵巢癌（OC）中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）進行治療。
6例晚期轉(zhuǎn)移性高級別漿液性O(shè)C的患者接受了ipilimumab后進行手術(shù)，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。
結(jié)果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經(jīng)歷了長達12個月的疾病穩(wěn)定期。初步證實免疫檢查點抑制劑與TILs療法結(jié)合是可行和安全的。
實體腫瘤新希望-TILs療法除此之外，TILs療法在結(jié)直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關(guān)鏈接。已經(jīng)發(fā)展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。
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腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌癥的希望，不管是目前已經(jīng)在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發(fā)中的癌癥疫苗，都只是免疫學(xué)冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。
