伴隨著國(guó)際疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)，新冠病毒疫苗的研制愈加緊迫。在全球范圍內(nèi)，一場(chǎng)新冠疫苗研發(fā)的國(guó)際競(jìng)賽早已激烈展開。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至3月21日，全球共有51個(gè)候選疫苗在研發(fā)，其中有兩家已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
截至3月21日世界衛(wèi)生組織公布的51家候選疫苗研發(fā)企業(yè)名單截圖（部分） 世衛(wèi)組織官網(wǎng)截圖
美國(guó)生物科技公司Moderna在當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月16日率先宣布該公司研發(fā)的mRNA疫苗開始人體試驗(yàn)。同一天，中國(guó)軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士團(tuán)隊(duì)與康希諾生物股份公司（下稱“康希諾”）聯(lián)合開發(fā)的重組新冠疫苗（腺病毒載體）也通過了臨床研究注冊(cè)審評(píng)，進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，目前首批接種了該疫苗的志愿者已經(jīng)結(jié)束了14天隔離期。
對(duì)于重組新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)而言，I期安全性試驗(yàn)只是萬里長(zhǎng)征的第一步。新冠病毒疫苗研發(fā)將走向何方？是否會(huì)像當(dāng)年SARS疫苗研發(fā)一樣因病毒忽然消失而告終？
曾參與SARS(非典)疫苗研究的中國(guó)免疫學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、全軍免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)吳玉章告訴澎湃新聞（www.thepaper.cn），疫苗研發(fā)至關(guān)重要的III期臨床試驗(yàn)需要對(duì)癥人群，在目前國(guó)內(nèi)新增確診病例銳減的情況下，臨床試驗(yàn)或?qū)⒃诤Ｍ庹归_。
另一位曾參與非典疫苗研發(fā)的免疫學(xué)專家則向澎湃新聞表達(dá)了他的擔(dān)憂。一方面，這次接種了疫苗的志愿者體內(nèi)產(chǎn)生的抗體如果不能完成免疫，那么疫苗就很難通過有效性試驗(yàn)；即便合成了抗體，數(shù)量是否足夠?qū)共《?，也是未知?shù)。
另一方面，如果病毒自然消失后，不再對(duì)人群有危險(xiǎn)，國(guó)家很難將其列入計(jì)劃疫苗；對(duì)于企業(yè)而言，為此投注成本的可能性也隨之降低。
研發(fā)提速
隨著新冠肺炎疫情在全球持續(xù)蔓延，各國(guó)政府和民眾對(duì)疫苗的期待持續(xù)升溫。
英國(guó)劍橋大學(xué)病毒學(xué)及臨床微生物學(xué)教授、劍橋治療免疫學(xué)和傳染病學(xué)研究所核心研究人員拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta）此前接受澎湃新聞采訪時(shí)表示，新冠病毒可能會(huì)像流感一樣長(zhǎng)期存在。美國(guó)范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的威廉·沙夫納博士（Dr. William Schaffner）則認(rèn)為，人類冠狀病毒通常呈現(xiàn)季節(jié)性，新冠病毒可能會(huì)在全球溫帶氣候地區(qū)繼續(xù)保持低水平存在，在冬季再度回歸。
美國(guó)艾奧瓦大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)教授斯坦利·珀?duì)柭⊿tanley Perlman）對(duì)這一問題則持更為肯定的態(tài)度，他預(yù)計(jì)新冠病毒在今年冬季再次襲來時(shí)，新一輪的暴發(fā)會(huì)更加嚴(yán)重。
珀?duì)柭Q，控制疫情的關(guān)鍵在于靠疫苗，如能在明年獲得有效的疫苗，或 能限制第二或第三輪暴發(fā)可能感染的人數(shù)。
在全球范圍內(nèi)，新冠疫苗研發(fā)的國(guó)際競(jìng)賽早已激烈展開。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，截至3月21日，全球共有51個(gè)候選疫苗在研發(fā)，其中有兩家已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
另?yè)?jù)新華社3月30日消息，德國(guó)“痊愈”疫苗公司監(jiān)事會(huì)成員弗里德里希·馮伯倫在接受媒體采訪時(shí)稱，該公司開發(fā)的mRNA疫苗計(jì)劃于今年初夏開始臨床試驗(yàn)，最快在年底即可投入使用。
在國(guó)內(nèi)，除了已進(jìn)入人體試驗(yàn)的腺病毒載體疫苗外，包括mRNA核酸疫苗、滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗和減毒流感病毒載體疫苗在內(nèi)的四種新冠病毒疫苗研發(fā)也在緊鑼密鼓地展開。
3月6日國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制舉辦的新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任鄭忠偉介紹，國(guó)家科研攻關(guān)組專門設(shè)立了疫苗研發(fā)專班，沿著前述五條技術(shù)路線推進(jìn)疫苗攻關(guān)工作。
疫苗企業(yè)也紛紛響應(yīng)。據(jù)中國(guó)疫苗行業(yè)協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，早在2月上旬，全國(guó)開展新冠肺炎疫苗研制工作的會(huì)員單位已達(dá)18家。
北京科興生物制品有限公司媒體聯(lián)系人劉沛誠(chéng)4月1日告訴澎湃新聞，近期該公司旗下疫苗研發(fā)企業(yè)北京科興中維生物技術(shù)有限公司已經(jīng)與相關(guān)科研院所展開密切合作，采用滅活疫苗和基因工程疫苗等多種技術(shù)路線同步開發(fā)，以期尋找最優(yōu)方案。
劉沛誠(chéng)介紹，該公司曾在國(guó)家支持下開展SARS冠狀病毒疫苗研制工作，當(dāng)年采取的技術(shù)線路是滅活疫苗，并于2004年1月19日獲得國(guó)家批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。近年來，他們先后針對(duì)人感染高致病性禽流感（H5N1）、甲型H1N1流感和EV71所致手足口病等新發(fā)、突發(fā)傳染病開展了疫苗研制和相關(guān)研究，為新冠疫苗研制提供經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)。
重慶智飛生物制品股份有限公司（下稱“智飛生物”）全資子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司（下稱“智飛龍科馬”）也是此次參與研發(fā)新冠肺炎疫苗的公司之一，他們選擇的技術(shù)線路是新冠病毒重組蛋白亞單位疫苗。
早在1月底，智飛龍科馬就與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所達(dá)成戰(zhàn)略合作意向，并簽訂了框架協(xié)議。
不過，智飛龍科馬和微生物研究所也深知疫苗研發(fā)的諸多不確定性。智飛生物2月3日在深交所網(wǎng)站披露的框架協(xié)議內(nèi)容明確寫道：“疫苗研發(fā)臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，易受到技術(shù)、新藥申報(bào)與審批、行業(yè)政策等多方面不可預(yù)測(cè)因素的影響，最終能否成功獲批上市存在一定的不確定性和風(fēng)險(xiǎn)性?！?
智飛生物媒體負(fù)責(zé)人何磊對(duì)澎湃新聞表示，公司曾多次參與國(guó)家重大研發(fā)項(xiàng)目，積累了一些經(jīng)驗(yàn)，此次出現(xiàn)新冠肺炎疫情，作為疫苗企業(yè)，積極研發(fā)是責(zé)無旁貸。
相比傳統(tǒng)疫苗5至10年的研發(fā)周期，本輪新冠疫苗研發(fā)提速讓公眾倍感振奮，與此同時(shí)，疫苗的安全性和有效性越發(fā)受到關(guān)注。
在3月17日國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開新聞發(fā)布會(huì)上，中國(guó)工程院院士王軍志曾表示，我國(guó)將堅(jiān)持把疫苗的安全性放在第一位，按照科學(xué)規(guī)律辦事，對(duì)于疫苗的上市也有著嚴(yán)格的法律法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求。
至于最終疫苗能否成功上市投產(chǎn)，還取決于新冠病毒在未來不同氣候條件下的表現(xiàn)和傳播方式變化。WHO緊急衛(wèi)生事務(wù)項(xiàng)目執(zhí)行主管瑞安（Michael Ryan）說道，“我們必須假設(shè)該病毒將繼續(xù)具有傳播的能力，因此，現(xiàn)在需要與它作斗爭(zhēng)，而非寄望于它會(huì)自行消失?！?
武漢志愿者接種重組新冠疫苗 受訪者供圖
重組新冠疫苗
新冠病毒是如何入侵人體細(xì)胞的？這是疫苗研發(fā)前首先要解答的問題。
疫情發(fā)生后不久，中科院上海巴斯德研究所研究員郝沛與軍事醫(yī)學(xué)研究院國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心研究員鐘武、中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員李軒合作，于1月21日在《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》發(fā)文揭示了新型冠狀病毒的進(jìn)化來源和傳染人的分子作用通路。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）從這份研究中了解到，新型冠狀病毒由四個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白組成，分別為包膜蛋白、膜蛋白、核衣殼蛋白和刺突蛋白，其中刺突蛋白（Spike）也叫S蛋白，暴露在病毒的最外層，可與人體細(xì)胞的受體蛋白結(jié)合，介導(dǎo)病毒感染細(xì)胞。
在郝沛等人的論文中，研究者發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒Spike蛋白中與人體ACE2蛋白結(jié)合的5個(gè)關(guān)鍵氨基酸有4個(gè)發(fā)生了變化。
2月19日，西湖大學(xué)周強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)文，首次公布了新冠病毒受體ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)?！叭绻讶梭w想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長(zhǎng)驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞?！蔽骱髮W(xué)特聘研究員陶亮此前向澎湃新聞介紹。
正因如此，S蛋白作為新冠病毒作惡的“兇器”，成為多種疫苗技術(shù)路線瞄準(zhǔn)的突破口。
自1月26日抵達(dá)武漢以來，由中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)持續(xù)開展疫苗研制應(yīng)急科研攻關(guān)，并于3月16日晚間獲批正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
澎湃新聞獲得的《重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）臨床研究招募啟事》（下稱《啟事》）顯示，重組新型冠狀病毒疫苗臨床研究首批108名志愿者的招募條件為18至60周歲之間、無新冠肺炎病史或感染史和疫苗接種過敏史的健康成人。入選的志愿者們將被分為低、中、高三個(gè)劑量組，接種后接受14天的集中觀察療養(yǎng)。
何為重組新冠病毒疫苗？研發(fā)者陳薇院士曾用“移花接木”來解釋其原理，即在“學(xué)習(xí)”病毒的前提下，對(duì)病毒進(jìn)行“手術(shù)”，改造出一個(gè)需要的載體病毒（即疫苗），注入人體后產(chǎn)生免疫。
中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)科普工作委員會(huì)主任委員、上海交大醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所研究員李斌在接受媒體采訪時(shí)稱，用來做疫苗的腺病毒載體顆粒本身不會(huì)使人體致病，將其作為載體，好比把腺病毒作為卡車，來裝上其他病毒的部件，也就是抗原；當(dāng)把載有S蛋白的腺病毒載體疫苗注射入人體后，免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別出該病毒抗原，產(chǎn)生抗病毒免疫反應(yīng)。
此后，如果人體被新冠病毒感染，有記憶的免疫系統(tǒng)會(huì)立即識(shí)別出來，產(chǎn)生能與這個(gè)病毒抗原蛋白結(jié)合的抗體，阻擋S蛋白與受體ACE2的結(jié)合，病毒也就不再能入侵人體細(xì)胞了。
澎湃新聞注意到，早在2017年10月，陳薇團(tuán)隊(duì)也曾將上述技術(shù)路線應(yīng)用在埃博拉病毒疫苗研發(fā)中，并獲當(dāng)時(shí)國(guó)家食藥監(jiān)總局新藥注冊(cè)批準(zhǔn)，聯(lián)合研發(fā)公司也是康希諾。
不過，國(guó)產(chǎn)埃博拉疫苗后續(xù)并未投入大規(guī)模使用。據(jù)財(cái)新報(bào)道，康希諾對(duì)此的解釋是該疫苗作為應(yīng)急使用及國(guó)家儲(chǔ)備，全球庫(kù)存及應(yīng)急用途市場(chǎng)有限，因而不會(huì)產(chǎn)生重大的商業(yè)貢獻(xiàn)。
志愿者與重組新冠疫苗研發(fā)者陳薇院士（左）合影 受訪者供圖
美國(guó)方案
與腺病毒載體疫苗相同，mRNA疫苗的突破口也是S蛋白。
mRNA，也稱信使RNA，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來的一類單鏈核糖核酸，它們攜帶遺傳信息，能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。
與傳統(tǒng)的滅活或減毒疫苗不同，mRNA疫苗將病毒致病的mRNA片段通過生物學(xué)手段注入到人體內(nèi)，人體細(xì)胞根據(jù)病毒的RNA編碼直接翻譯成蛋白質(zhì)，形成免疫反應(yīng)，從而合成抗體。
目前在美國(guó)已進(jìn)入人體試驗(yàn)的mRNA-1273疫苗是由Moderna公司與美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心（VRC）的研究人員聯(lián)合開發(fā)。
Moderna公司3月16日發(fā)布的公告稱，I期臨床試驗(yàn)將提供有關(guān)mRNA-1273的安全性和免疫原性（編者注：免疫原性是指疫苗激發(fā)人體免疫反應(yīng)的能力）的重要數(shù)據(jù)，并為此招募45名18-55歲的健康成人志愿者。
就在同一天，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布已對(duì)mRNA-1273的I期臨床試驗(yàn)的首位參與志愿者完成疫苗接種。此時(shí)，距離這款疫苗選擇序列僅過去63天。
值得注意的是，mRNA-1273跳過了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，直接進(jìn)行人體試驗(yàn)。對(duì)此，Moderna公司首席醫(yī)學(xué)官Tal Zaks的解釋是：“我不認(rèn)為在動(dòng)物模型中證明這一點(diǎn)，是將其用于臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵途徑，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家正在并行開展非臨床研究?！?
據(jù)《財(cái)經(jīng)》雜志報(bào)道，常規(guī)疫苗開發(fā)時(shí)，因注重安全性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通常要花去至少半年到一年的時(shí)間。
疫情之下，跳過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯然能為mRNA疫苗節(jié)省大量時(shí)間。李斌推測(cè)，“他們可能沒做動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)，推測(cè)是利用公司已有的mRNA疫苗平臺(tái)開發(fā)，把新冠病毒的S蛋白換了上去?！?
Moderna公司還在公告中透露，如果mRNA-1273疫苗被證明是安全的并具有預(yù)期的收益，公司將擴(kuò)大生產(chǎn)能力，以達(dá)到每個(gè)月生產(chǎn)數(shù)百萬劑的份量，確保盡快廣泛地供應(yīng)疫苗。
Moderna公司的底氣來源于此前他們已證實(shí)了6種針對(duì)病毒的預(yù)防疫苗，包括甲型H10N8禽流感病毒、H7N9型禽流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、基孔肯雅病毒（CHIKV）、人偏肺病毒和副流感病毒3型（hMPV/PIV3） 和巨細(xì)胞病毒（CMV）的I期陽(yáng)性數(shù)據(jù)。
美國(guó)Moderna公司3月16日發(fā)布I期臨床試驗(yàn)公告 Moderna公司官網(wǎng)截圖
學(xué)界隱憂
與Moderna公司的雄心相對(duì)的，是來自學(xué)界的隱憂。
3月16日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院和美國(guó)紐約血液中心的病毒學(xué)教授姜世勃在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表題為《不要急于部署無充分安全保證的COVID-19疫苗和藥物》的觀點(diǎn)文章，呼吁重視新冠疫苗開發(fā)中的安全問題，他寫道：“雖然情況緊急，但安全永遠(yuǎn)是第一位的?！?
在姜世勃看來，堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)流程是保護(hù)人類健康的關(guān)鍵，在允許新冠疫苗用于人類之前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須通過一系列病毒株和一個(gè)以上的動(dòng)物模型，對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，“不僅如此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)還應(yīng)看到強(qiáng)有力的臨床前證據(jù)，證明實(shí)驗(yàn)性疫苗能夠預(yù)防感染——即使那可能意味著需要等待幾周甚至幾個(gè)月來獲得適用的動(dòng)物模型。如此投入時(shí)間是值得的。對(duì)SARS病毒的研究表明，令人擔(dān)憂的免疫反應(yīng)可見于雪貂和猴子，但是未見于小鼠?！?
一位曾參與過非典疫苗研發(fā)的業(yè)內(nèi)專家也向澎湃新聞表達(dá)了同樣的觀點(diǎn)。他透露，在此前的研究中，以腺病毒作為疫苗載體時(shí)，出現(xiàn)過一些嚴(yán)重甚至長(zhǎng)期副作用的產(chǎn)生。
姜世勃也在文章中舉例，針對(duì)另一種冠狀病毒——貓傳染性腹膜炎病毒開發(fā)的疫苗曾增加了貓罹患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。他呼吁，監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須繼續(xù)要求疫苗開發(fā)者檢查動(dòng)物研究中的潛在有害反應(yīng)，而且先對(duì)健康的人類志愿者進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估，先了解其是否對(duì)任何冠狀病毒有抗體，才能招募參加疫苗安全性試驗(yàn)。
前述專家向澎湃新聞表示，就目前的疫苗研發(fā)水平而言，技術(shù)線路已不存在困難，攻堅(jiān)的核心在于確認(rèn)：注射新冠疫苗后，體液免疫（即B細(xì)胞免疫）是否會(huì)發(fā)生。
他介紹，在非典疫苗研發(fā)并投入試驗(yàn)的過程中，研究人員曾發(fā)現(xiàn)存在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，即T細(xì)胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉(zhuǎn)化為致敏T細(xì)胞，當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體，致敏T細(xì)胞和其釋放的細(xì)胞因子協(xié)同殺“敵”。
在本次重組新冠疫苗的臨床試驗(yàn)中，志愿者接種后半年內(nèi)，醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)會(huì)定期對(duì)其進(jìn)行多次隨訪，看是否有不良反應(yīng)，以及體內(nèi)是否產(chǎn)生抗S蛋白特異性抗體。
“如果抗體本身不能完成免疫，那么疫苗的有效性試驗(yàn)就很難通過了”，在前述專家看來，當(dāng)務(wù)之急應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)病毒本身的認(rèn)識(shí)研究，摸清免疫應(yīng)答發(fā)生的部位。此外，他還提醒，即便合成了抗體，數(shù)量是否足夠?qū)共《?，也是未知?shù)。
而病毒的不斷發(fā)展和變化也為疫苗研發(fā)增添了難度系數(shù)。17年前，SARS在其出現(xiàn)次年的夏天悄然消失，之后再無蹤跡，也一定程度上導(dǎo)致了疫苗的后期試驗(yàn)無法進(jìn)行。
另一位參與過非典疫苗研發(fā)的免疫學(xué)專家告訴澎湃新聞，一旦病毒自然消失后，不再對(duì)人群有危險(xiǎn)，國(guó)家很難將其列入計(jì)劃疫苗。對(duì)于企業(yè)而言，沒有發(fā)病人群，意味著接種需求小回報(bào)率低，為此投注成本的可能性也隨之降低。
曾參與過非典疫苗研發(fā)的中國(guó)免疫學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、全軍免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)吳玉章告訴澎湃新聞，疫苗研發(fā)至關(guān)重要的III期臨床試驗(yàn)需要對(duì)癥人群，在目前國(guó)內(nèi)新增確診病例銳減的情況下，臨床試驗(yàn)或?qū)⒃诤Ｍ庹归_。
吳玉章說，即使疫苗上市后，也仍要對(duì)進(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)，即對(duì)疫苗的安全性和有效性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)與后續(xù)研究，“只有人群中大范圍使用后，有些新藥的副作用或能顯現(xiàn)出來?！睂?duì)此，吳玉章呼吁公眾保持耐心，謹(jǐn)慎期待，同時(shí)尊重科學(xué)規(guī)律。
姜世勃認(rèn)為，若不花時(shí)間充分理解相關(guān)安全風(fēng)險(xiǎn)，貿(mào)然進(jìn)行疫苗和藥物測(cè)試，可能會(huì)給疫情蔓延的當(dāng)下和未來帶來不可預(yù)見的困難，“盡管形勢(shì)緊急，還是應(yīng)三思而后行?！?
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